卵巢癌抗血管生成治疗的临床应用研究

黄 巍，范 蓉⋆

（1. 广西中医药大学第一附属医院妇科，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学组织学与胚胎学教研室，广西 南宁 530001）

卵巢癌是女性生殖器官肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，目前仍然无有效的措施对其进行早期筛选和诊断，因此约有70%～80%的卵巢癌患者在初诊时就被确诊为晚期[1]。尽管肿瘤细胞减灭术与术后予以铂类+紫杉醇化疗的联合治疗方案，可以缓解多数卵巢癌患者的临床症状，但是绝大多数卵巢癌患者会在两、三年内出现复发并因肿瘤细胞衍变为对化疗耐受而死亡，因此需要探索新的辅助治疗手段以改善患者的预后[2]。抗血管生成治疗是一种生物治疗手段，许多新的药物不断被研发并应用于卵巢癌临床试验。本文对近年来卵巢癌抗血管生成治疗的临床试验研究加以综述，探讨其在卵巢癌治疗中的临床应用价值。

1 血管生成与卵巢癌预后的相关性

卵巢癌肿瘤细胞的生长依赖于肿瘤组织中新生血管所提供的氧和营养物质，已有研究显示卵巢癌中新生血管的生成与卵巢癌患者的预后相关[3-5]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的一个重要分子。Bandiera E等[3]对529例卵巢癌患者在治疗期间进行了系统性的血清学检测分析，发现患者外周血VEGF的水平越高，其死亡风险和肿瘤复发的几率越大。CD31与CD105均是血管内皮细胞增殖和血管生成等功能密切相关的两种蛋白标记物。可通过免疫组化检测CD31或CD105蛋白以确定肿瘤组织中的微血管密度（microvessel density，MVD），从而了解肿瘤组织中新生血管的情况。国外2个研究小组分别通过免疫组织化学技术，检测晚期卵巢癌患者其切除的肿瘤组织中CD31或CD105蛋白水平，发现卵巢癌患者切除的肿瘤组织中MVD水平与患者病情进展的风险率呈正相关[4-5]。这些研究都表明卵巢癌肿瘤组织新生血管的密度越高，卵巢癌患者的预后就越差，提示卵巢癌中新生血管的生成与卵巢癌患者的预后密切相关。

2 抗血管生成药物的类型及作用机制

肿瘤组织增生1～2 mm就必须由新生血管提供营养支持，VEGF在血管生成过程中起关键性的主导作用[6]。VEGF可与内皮细胞等靶细胞上的VEGF受体1或2结合，启动了受体上酪氨酸激酶信号通路的级联反应，促进内皮细胞的迁移、增殖和分化。血管生成也与其他生长因子如：血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管生成素（angiopoietin）诱导的周细胞、血管平滑肌细胞的功能活跃相关[6]。而这些生长因子可结合靶细胞上各自的受体，再激活受体上酪氨酸激酶信号通路。抗血管生成药物主要是针对信号传导通路的不同位点而对血管生成进行阻断，它的类型及其阻断机制包括：①人源抗VEGF单克隆抗体，如贝伐抗体（bevacizumab），可阻断VEGF与VEGF受体的结合；②可溶性VEGF受体，如阿普西柏（aflibercept），可阻断VEGF与靶细胞膜表面上VEGF受体的结合；③肽/抗体融合蛋白（即肽体），如trebananib，可以与血管生成素结合，从而抑制了血管生成素与其受体相结合；④小分子的酪氨酸激酶抑制剂，如西地尼布（cediranib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）和尼达尼布（nintedanib）等，可抑制VEGF、PDGF和bFGF等血管生长因子受体相关的酪氨酸激酶信号通路的激活。

3 抗血管生成药物治疗卵巢癌的临床试验

贝伐抗体是目前唯一被美国食物药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）核准用于治疗卵巢癌尤其是复发性卵巢癌的抗血管生成药物[7]。与紫杉醇、拓扑替康和脂质体阿霉素化疗药物治疗铂类耐药型复发性卵巢癌，亦可与卡铂+紫杉醇或者卡铂+吉西他滨联合治疗铂类敏感型复发性卵巢癌。被FDA核准用于治疗其他类型肿瘤的抗血管生成药物，如：帕唑帕尼、尼达尼布、吉西他滨和西地尼布等，也已经应用在卵巢癌的临床试验中，并被评估其临床应用价值。

3.1 抗血管生成药物在卵巢癌一线辅助治疗中的应用

3.1.1 贝伐抗体

目前已有2个（GOG218和ICON7）Ⅲ期临床试验评估了贝伐抗体联合化疗在晚期卵巢癌一线治疗中的作用及贝伐抗体持续治疗的效果[8-9]。GOG218 Ⅲ期临床试验将1873例初诊为晚期并经手术治疗的卵巢癌患者随机分成3组：第1组为紫杉醇+卡铂化疗组，3周为1疗程，化疗6个疗程，第7～22个疗程加安慰剂；第2组为紫杉醇+卡铂化疗联合贝伐抗体（5个疗程）组，在完成化疗的同时，第2～6疗程静脉注射加入贝伐单抗，每疗程1次，剂量为15 mg/kg，第7～22个疗程安慰剂替代贝伐单抗；第3组为紫杉醇+卡铂化疗联合贝伐抗体（20个疗程）组，在完成化疗的同时，第2～22个疗程静脉注射加入贝伐单抗，每疗程1次，剂量为15 mg/kg[8]。结果3组卵巢癌患者无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为10.3月、11.2月和14.1月；3组患者治疗过程中高血压症状出现率分别为7.2%、16.5%和22.9%，胃肠壁穿孔发生率分别为1.2%、2.8%和2.6%，提示贝伐单抗联合化疗可有效延长卵巢癌患者的PFS，但也有发生高血压和胃肠壁穿孔的风险。

ICON7 Ⅲ期临床试验将1258例卵巢癌初诊患者（包括Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者），按1:1的比例随机分成标准化疗组和化疗联合贝伐单抗组。3周为1疗程，持续12个疗程。标准化疗组每个疗程予以卡铂+紫杉醇化疗6个疗程；化疗联合贝伐单抗组在完成6个疗程化疗的基础上，从第1疗程开始静脉注射贝伐抗体，剂量为7.5 mg/kg，持续到第12个疗程[9]。结果在卵巢癌患者治疗后第42个月进行追踪统计时，标准化疗组患者PFS为22.4月，化疗联合贝伐单抗组PFS为24.1月，两组无明显差异。如果仅以高危卵巢癌患者（晚期卵巢癌患者）为研究对象，在第48月进行追踪统计时，标准化疗组患者PFS为14.5月，化疗联合贝伐单抗组PFS为18.1月，提示贝伐单抗作为维持量治疗对延长高危卵巢癌患者PFS更有效。

3.1.2 帕唑帕尼

帕唑帕尼为口服抗血管生成药物，是一种VEGF受体与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂。du Bois A等[10]研究小组进行了AGO-OVAR16 Ⅲ期临床试验，评估帕唑帕尼治疗卵巢癌的疗效。将940例确诊为Ⅱ～Ⅳ期经手术治疗联合5个疗程化疗后无病情进展的卵巢癌患者随机分成安慰剂组和帕唑帕尼组2组。帕唑帕尼组患者口服帕唑帕尼，剂量为800 mg/天，持续到第24个月。尽管两组患者总生存期（overall survival，OS）无明显差异，但帕唑帕尼组与安慰剂组患者PFS分别为17.9月与12.3月，提示帕唑帕尼能有效延长卵巢癌患者的PFS。帕唑帕尼也有一定的毒性反应，易引起患者出现高血压、中性粒细胞减少症、肝毒性、腹泻、疲劳和血小板减少等不良反应。

3.1.3 尼达尼布

尼达尼布是三联血管激酶抑制剂，可同时阻断VEGF受体、PDGF受体以及bFGFR受体的信号转导通路。AGOOVAR12 Ⅲ期临床试验纳入1366例ⅡB～Ⅳ卵巢癌患者（都已经历了手术治疗），在保证予以每位患者卡铂+紫杉醇化疗6个疗程（每3周为1疗程）的前提下，随机分成尼达尼布组和安慰剂组。2组都从每个疗程的第2～21天用药，其中口服尼达尼布的剂量为200 mg/次，一天2次，持续到120周[11]。结果尼达尼布组卵巢癌患者出现病情进展和死亡的频率为53%（486/911），安慰剂组为58%（256/455）；尼达尼布组和安慰剂组PFS分别为17.2月和16.6月，尼达尼布可延长患者PFS。尼达尼布与贝伐单抗相比，可引起较高频率的副作用，如：中性粒细胞减少（42%）、腹泻（22%）、血小扳减少（18%）、贫血（13%）。

3.2 抗血管生成药物在复发性卵巢癌治疗中的应用

3.2.1 铂类敏感型复发性卵巢癌

铂类敏感型复发性卵巢癌是指患者接受铂类为基础正规化疗的一线治疗后症状缓解，在停药后超过6个月才复发[12]。OCEANS Ⅲ期临床试验将484例铂类敏感型复发性卵巢癌患者随机分成两组：卡铂+吉西他滨+贝伐单抗联合治疗组、卡铂+吉西他滨+安慰剂对照组。贝伐单抗剂量为15 mg/kg，3周为1疗程，持续6～10疗程[13]。结果联合治疗组患者PFS为12.4月，明显长于对照组（8.4月）。联合治疗组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为78.5%，明显高于对照组（57.4%）；联合治疗组与对照组的反应持续时间分别为10.4月和7.4月，联合治疗可有效延长患者的症状好转持续时间（反应持续时间）。

IOCN6 Ⅲ期临床试验将纳入456例铂类敏感型复发性卵巢癌患者，按2:3:3的比例随机分成3组，每组患者都予以6疗程（3周为1疗程）的铂类化疗。第1组为对照组，在化疗期间予以安慰剂，在化疗结束后以安慰剂进行维持治疗；第2组为平行对照组，在化疗的同时每天予以患者口服西地尼布，剂量为20 mg/天，在化疗结束后以安慰剂进行维持治疗；第3组西地尼布维持治疗组，在化疗的同时每天予以患者口服西地尼布，剂量为20 mg/天，在化疗结束后继续以西地尼布进行维持治疗[14]。结果显示3组患者的PFS分别为8.7月、9.9月和11月，西地尼布可延长患者的PFS，但同时也导致患者有较高的风险出现腹泻、中性粒细胞减少、高血压和甲状腺机能减退等副作用。

3.2.2 铂类耐药型复发性卵巢癌

铂类耐药型复发性卵巢癌是指患者接受铂类为基础正规化疗的一线治疗后症状缓解，在停药后6个月内出现复发[12]。AURELIAⅢ期临床试验将铂类耐药型复发性卵巢癌患者随机分成2组：化疗组和贝伐单抗联合化疗组[15]。化疗组是予以患者采取脂质体阿霉素+紫杉醇或者是脂质体阿霉素+拓扑替康化疗方案，贝伐单抗联合化疗组则是在化疗组的化疗方案基础上结合贝伐单抗用药，每2周静脉注射1次，剂量为10 mg/kg；或每3周静脉注射1次，剂量为15 mg/kg。结果化疗组患者的PFS为3.4月，ORR为11.8%；贝伐单抗联合化疗组则分别为6.7月和27.3%，所以贝伐单抗联合化疗可有效延长患者无进展期、提高客观缓解率。

4 问题与展望

目前许多临床试验提示抗血管生成药物（尤其是贝伐单抗）联合化疗在卵巢癌一线治疗、复发性卵巢癌（包括铂类敏感型和铂类耐药型）的二线治疗中，都能有效延长卵巢癌患者的PFS，但是仍然存在一些问题：①抗血管生成药物的毒性反应。在治疗过程中患者具有一定的风险出现高血压、中性粒细胞减少症、肝毒性、腹泻、胃肠壁穿孔、疲劳和血小板减少等副作用，甚至有文献报道抗血管生成药物治疗复发性卵巢癌中出现2例致死性肠穿孔[16]；②目前尚无公认有效的血清标记物来动态监测和评价抗血管生成药物治疗卵巢癌的疗效。尽管Collinson FA等[17]报道贝伐单抗治疗卵巢癌患者其血清间皮素、FLT4、AGP和CA125与患者临床症状缓解有一定的关联性，但还需要更多的临床试验来证实；③卵巢癌是一种肿瘤组织类型异质性非常突出的肿瘤，常见的组织类型如：浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞瘤和纤维上皮瘤等，不同组织类型的卵巢癌在化疗敏感性、总生存期、癌基因启动机制等方面都会存在明显差异。而目前绝大多数临床试验在评价抗血管生成药物治疗卵巢疗效时，没有考虑卵巢癌患者之间肿瘤组织学类型的差异。因此，在后续的临床试验中继续探索如何构建对卵巢癌患者进行有效、安全、经济和个体化的治疗方案，以控制病程，缓解临床症状，提高患者的生存质量。

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