肝线粒体DNA/Toll样受体9/microRNA-223形成负反馈环以限制小鼠中性粒细胞过度活化及对乙酰氨基酚肝毒性

肝线粒体DNA/Toll样受体9/microRNA-223形成负反馈环以限制小鼠中性粒细胞过度活化及对乙酰氨基酚肝毒性

【据《Hepatology》2017年7月报道】题：肝线粒体DNA/Toll样受体9/microRNA-223形成负反馈环以限制小鼠中性粒细胞过度活化及对乙酰氨基酚肝毒性(作者He Y等)

对乙酰氨基酚(APAP)过量是全球急性肝衰竭的主要原因。除APAP诱导的直接肝毒性外，受损肝细胞释放的线粒体DNA(mtDNA)通过Toll样受体(TLR)9的结合激活嗜中性粒细胞，可进一步加重肝损伤。

来自安徽医科大学药学院的He等研究证明mtDNA/TLR9亦可通过诱导microRNA-223(miR-223)激活一个负反馈途径，从而限制嗜中性粒细胞过度活化和肝损伤。miR-223是嗜中性粒细胞中表达最丰富的miRNA。小鼠注射APAP后，嗜中性粒细胞中miR-223高度升高。miR-223的异常表达加剧了APAP诱导的肝嗜中性粒细胞浸润、氧化应激和损伤，并增强了TLR9配体介导的嗜中性粒细胞中促炎介质的活化。在miR-223敲除小鼠中，敲除细胞间黏附分子1改善了APAP诱导的嗜中性粒细胞浸润和肝损伤。体外实验表明，敲除miR-223的嗜中性粒细胞在TLR9激动剂介导下更易于表达炎症介质和核因子κB(NF-κB)信号转导相关基因，miR-223过表达相应效应则减弱。此外，通过注射TLR9抑制剂或敲除TLR9基因来抑制TLR9信号可显著抑制APAP注射后小鼠嗜中性粒细胞中miR-223的表达。激活TLR9可上调miR-223的机制在于激活TLR9增强了NF-κB与miR-223启动子的结合，而miR-223通过靶向IκB激酶α来减弱TLR9/NF-κB介导的炎症。

上调miR-223在终止急性嗜中性粒细胞反应中起关键作用，是治疗APAP诱导的肝衰竭的靶点。

(吉林大学第一医院肝胆胰内科 吴瑞红 报道)