心房颤动的形成机制与治疗研究进展

刘宗一

（1.天津中医药大学研究医院，天津300193；2.天津市人民医院，天津300121）

心房颤动的形成机制与治疗研究进展

刘宗一

（1.天津中医药大学研究医院，天津300193；2.天津市人民医院，天津300121）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱，可引发脑卒中、心力衰竭等疾病，严重危害人类健康。目前临床上针对AF的治疗包括药物治疗和手术治疗。本文结合近些年来对于AF的研究，作一关于AF形成机制、治疗进展综述。

心房颤动；形成机制；治疗

心房颤动（atrial fibrillation，AF），是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱。AF可见于正常人，亦可发生于有心、肺及其他基础疾病的患者。临床上一般将AF分为首发AF、阵发性AF、持续性AF、长期持续性AF及永久性AF。Wilke等［1］的临床观察发现AF的发生率是2.132%（男：2.369%；女：1.895%），发病的平均年龄是73.1岁，其中55.5%是男性。我国AF的总患病率为0.77%，在50～59岁人群中为0.5%，在＞80岁人群中达7.5%。AF可以增加患者的病死率，并可诱发心力衰竭、脑卒中及生活质量、体力活动、精神面貌等［2］。基于此，AF的形成机制与治疗已成为心血管领域研究的热点。

1 心房颤动的形成机制

1.1 心房结构重构

心房结构重构是AF维持的主要原因之一［3］。心房结构重构主要包括心房增大和组织纤维化［4］，还有心房肌超微结构的改变［5］，其中，左心房增大是AF发生的独立危险因素［6］。心房增大、组织纤维化和心房肌超微结构的改变都会导致心肌电活动传导异常，使激动传导速度减慢、路径变得曲折，从而诱导AF的发生和维持。心房大小是维持AF折反持久性的重要因素，而纤维化促进AF是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导［3］。顾磊等［7］认为心房结构重构的原因包括钙超载，体液因素（肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高、转化生长因子β1表达增加，基质金属蛋白酶升高，人解整合素-金属蛋白酶升高），炎症及氧化应激等。杜丽根等［8］则提出心房结构重构还可能与微小RNA（miRNA）表达增多有关。

1.2 心房电重构

心房电重构是指AF或快速心房率时引起心房肌细胞发生的电生理改变，主要表现为心房肌细胞有效不应期和动作电位时程缩短、传导速度降低等。目前研究发现对心房电重构产生影响的离子通道主要包括钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道及氯离子通道等。

1.2.1钾离子通道动作电位复极需要许多离子电流参与，其中钾离子通道电流是参与其中过程的重要离子电流之一。Olesen等［9］在临床观察中发现孤立性AF与钾离子通道β亚单位KCNE1突变有关。Abraham等［10］认为，先天的基因缺陷可以缩短心房动作电位时间，增强钾电流，进而导致AF的发生。Glasscock等［11］亦发现，电压门控Kv1.1通道的改变是AF患者的病因之一。而Ou等［12］则发现，AF的发生与电压门控Kv1.5通道的下调相关。王琪瑶等［13］发现，钾离子基因多态性可能既是AF发生的原因又是AF导致的结果。苏昕等［14］则提出了钾离子通道的重构在AF的发生中起重要作用。

1.2.2 钠离子通道钠电流（INa）是形成动作电位的主要成分，INa的减少会使动作电位幅度降低和时程延长，同时可使心房内的电活动传导速度减慢，这种动作电位的波长缩短、传导速度减慢可能会导致多折返的形成，进而有利于AF的发生和发展。Wang等［15］研究发现，在快速心房起搏的狗模型中，钠离子通道电流降低；同时也发现，在AF狗模型中，钠离子通道亚单位mRNA的表达也降低。Sossalla等［16］发现AF患者峰INa电流密度较窦性心律者明显减低，约16%；而在晚期INa电流密度较窦性心律者明显增加，约为26%；认为INa异常可能与心律失常、心肌收缩电重构有关。

1.2.3钙离子通道 目前认为，细胞内钙超载是AF发生和维持的主要机制，是心房电重构的中心环节。Lenaerts等［17］发现持续性AF降低肌浆网钙离子释放，同时每一个动作电位都会有钙离子进入细胞内，如此形成细胞内高钙，导致L型钙离子通道失活加速，钙电流下调；而钙电流下调可能与AF有关。Blayney等［18］亦在实验中发现舒张期细胞质中钙离子增加可能导致AF的发生。

1.3 炎症

目前有多项研究认为AF及AF的形成及维持与炎症反应有关，多种炎症因子（超敏C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子α等）均与AF相关。Hermida等［19］在临床观察中发现合并超敏C反应蛋白的变化与CHADS2对AF患者的死亡风险预测较单独使用CHADS2对AF患者的死亡风险预测更为有效。Peña等［20］亦发现超敏C反应蛋白浓度升高，患AF的风险随之增大。Gennaro等［21］在临床观察中发现AF患者的糖类抗原125（CA-125）、白细胞介素-6（IL-6）浓度均升高，而且提出或许可以将糖类抗原125、白细胞介素-6作为AF患者的早期危险分层的假说。而Li等［22］的临床研究数据支持白细胞介素-6-634C/G基因的多态性与AF的发生有关，等位基因G还可以增加中国汉族中患有原发性高血压的老年人患AF的风险。Baris等［23］则提出白细胞介素-1（IL-1）的基因多态性可能会增加孤立性AF的风险。对于肿瘤坏死因子，Dan等［24］曾提出其可能与心肌重构关系密切。而Chen等［25］亦在临床观察中发现与Dan等［24］相似的结论。

1.4 其他

目前认为，可以触发AF的因素尚包括遗传、氧化应激、年龄、糖尿病、吸烟及其他因素。魏玲等［26］在临床观察中发现衰老基因（KLOTHO）在AF的发生和发展过程中可能单独或通过增加心肌纤维化起作用。Olesen等［27］则在临床观察中发现心脏钠离子通道β亚单位中SCN3B突变可以扰乱正常钠离子通道功能，进而诱发AF的发生。对于氧化应激而言，现在虽不能明确是否为AF发生的始动因素，不过最近的研究发现可能是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的亚型（诸如NOX2、NOX4），通过过度产生活性氧，导致炎症、心肌纤维化、心肌结构重构、心肌电重构等发生，进而导致AF［28］。还有报道提示癌症尚可增加发生AF的风险［29］，尚有报道提出转氨酶的升高亦可以增加AF发生的风险，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）更为敏锐［30］。

2 心房颤动的治疗

2.1 药物治疗

AF的再就诊及再入院率很高［31］，所以对于AF的防治尤为重要。2012年欧洲心脏病学会AF治疗指南在药物治疗方面聚焦于抗凝、抗心律失常药物；而中药在AF防治方面亦有其卓越成效。

2.1.1抗凝药物凡CHA2DS2-Vasc评分≥1分的AF患者应进行抗凝，不过亦应兼顾HAS-BLED评价出血风险以权衡利弊。对于抗凝药物，Ruff等［32］做的荟萃分析表示，新型口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）与华法林（苄丙酮香豆素）相比，有更好的安全性，而且能够明显降低全因死亡；不过也增加了胃肠道出血的风险。Caterina等［33］亦指出新型口服抗凝药与华法林相比，能更加降低颅内出血风险的发生，与食物没有明显的相互作用，与其他药物的相互作用更小，不需要频繁的剂量调整与实验室监测。而对于新型口服药的每日用量的频次（一次还是两次），尚要取决于受益（减少血栓事件）与风险（发生出血事件）［34］。

2.1.2 抗心律失常药物维那卡兰是一种选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂，2010年欧洲心脏病学会指南颁布后，维那卡兰被批准用于AF发作≤7 d，或心脏外科手术后AF≤3 d的快速复律。Camm等［35］在临床观察中发现对于AF患者的转律，无论是安全性、有效性，还是患者自身的症状缓解程度上维那卡兰明显优于胺碘酮。不过欧洲心脏病学会2012仍推荐胺碘酮为AF患者长期治疗药物。不过对于AF患者，决奈达隆亦是一线抗心律失常用药，在维持患者窦律方面虽然不如胺腆酮，但是其有效性与其他抗心律失常药物相仿，而且价格相对便宜［36］。而如普罗帕酮、伊布利特，亦是AF患者长期可以选择的药物。

由于过快的心室率会影响血流动力学，且缩短心脏供血时间，造成心肌供血不足，所以对于AF患者，亦应控制其心室率。目前临床上会选择β受体阻断药、非二氢吡啶类钙拮抗剂、洋地黄类药物等。对于AF合并左心室肥厚的患者，亦有研究表明，严格控制心室率则会给患者带来更多益处［37］。

2.1.3中药目前西药抗心律失常药物多存在心脏或其他脏器毒性，而中药抗心律失常药物则多以平稳、有效、毒副作用小为特点。目前临床常用的中药抗心律失常药物如养心氏、稳心颗粒、参松养心胶囊等多疗效确切。如张年生［38］曾在临床观察中证明养心氏联合胺碘酮治疗AF患者优于单独使用胺碘酮；蔡忠生等［39］在临床观察中发现丹红注射液联合稳心颗粒用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）并发阵发AF的患者优于胺碘酮对照组；而王越等［40］做的Meta分析则发现参松养心胶囊组优于单纯西药治疗阵发AF。

2.2 非药物治疗

AF的非药物治疗包括电复律、导管消融、外科迷宫手术治疗。

2.2.1电复律对于有血流动力学障碍或症状严重、药物治疗无效的AF患者及无明显血流动力学障碍、复律后可维持窦律的AF患者，可以行电复律治疗。不过电复律不是根治的方法，患者可以复发AF。

2.2.2 导管消融导管消融是治疗AF的重要手段，其是利用高频电流在引起心律失常的异常结构处予以损毁，达到治疗目的。2014年英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）AF治疗指南指出，导管消融早期优于晚期，阵发性优于持续性AF。具体细节：药物治疗效果不佳或不适合者（对于阵发性AF患者，给予左心室导管消融；对于持续性AF患者，给予左心室导管消融或手术消融）；对于症状性AF患者，在其他心胸外科手术同时，给予左心室手术消融；对于永久性AF伴心室率引起的左心室功能不全的患者，给予房室结消融并行起搏治疗；若行房室结消融并行起搏治疗，需评估患者症状，准备起搏后后续消融及优化药物治疗。有报道指出，对于缺血性或扩张型心肌病的AF患者，进行导管消融后可明显减少植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）的治疗，并且明显改善AF患者左心室射血分数［41］。亦有报道指出，射频消融对于左心房严重增大的AF患者是有效的，而且与左心房逆重构密切相关，并且还可改善左心室射血分数［42］。不过左心房增大的程度愈大，术后愈有可能再发AF，而在手术前行左心房磁共振延迟增强成像（DE-MRI），可更好地指导医生的治疗取舍（药物治疗还是导管消融治疗）［43］。而对于阵发AF合并左心房增大的患者，亦有报道指出，右心房增大可以独立预测AF术后远期复发［44］。

2.2.3外科迷宫手术 1987年，Cox等设计出了迷宫手术，并且应用于临床，因为这种手术可以去除AF病因，并且可以去除左心耳，因此，手术的AF治愈率高，且术后脑卒中的几率低。不过由于最早的迷宫手术需要把左心房分割成许多小的部分，导致术后并发症较多，所以已被“迷宫Ⅲ型手术”取代。迷宫Ⅲ型手术是利用双极射率消融取代切割逢合的方法，在不降低手术治愈率的同时，降低了术后并发症。Stulak等［45］在临床观察中显示，与导管消融相比，迷宫Ⅲ型手术的AF术后患者拥有更多的自由，包括应用更少的抗心律失常及抗凝药物。不过对于瓣膜性AF患者，晚期出现左心房纤维化明显与不成功的迷宫手术有关［46］。

3 小结

AF是心血管疾病中的常见病，且随着年龄的增长，患病率亦相应增高。作为临床医生，尤其是心内科的医生，不但要熟知AF的发病机制，更要熟知抗心律失常药物、抗凝药物的作用机理、副作用，并且对能够影响AF患者预后的疾病（如原发性高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进等）进行积极有效的治疗。对于不能耐受药物而需行手术治疗的AF患者，应该对其全面评价，权衡利弊，以期获得最佳的治疗方案。AF的治疗之路还很长，需要不断的进步和完善，作为临床医生，亦应不断的探索、进取，不辞辛苦，不舍昼夜，以期获得更加合理的医疗方案，以解除AF患者的苦痛。

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R541.7

A

1007-9688（2017）06-0807-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.45

刘宗一（1988-），男，在读硕士研究生，研究方向为心脏内科。

曹月娟，E-mail：drcyj@aliyun.com

2016-11-24）