Kiss-1在结直肠癌中表达及其临床相关性的Meta分析

武亚运，张 志，王 进，王 飞，董晓强，何宋兵

（苏州大学附属第一医院普外科，苏州江苏215006）

·综述·

Kiss-1在结直肠癌中表达及其临床相关性的Meta分析

武亚运，张 志，王 进，王 飞，董晓强，何宋兵

（苏州大学附属第一医院普外科，苏州江苏215006）

目的：系统评价Kiss-1在结直肠患者中的表达及其临床相关性.方法：检索国内外公开发表的关于不同病理参数（年龄、性别、分化程度、淋巴转移、侵润深度、组织学类型、肿瘤部位、TNM分期）结直肠癌中Kiss-1表达的文献，依据纳入标准和排除标准，纳入符合要求的文献，利用Revman 5.3软件进行Meta分析.结果：纳入7篇文献，520例患者纳入研究.Meta分析结果显示Kiss-1在中高分化组表达要高于低分化组（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05）；Kiss-1在TNMⅠ+Ⅱ中表达要高于TNMⅢ+Ⅳ组（OR=5.22，95%CI=2.83～9.63，P＜0.05）；Kiss-1在无淋巴结转移组中表达要高于有淋巴结转移组（OR=0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05）；进行敏感性分析后可谨慎认为Kiss-1在局限浆膜以内组表达要高于浆膜层以外侵犯组（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05）；Kiss-1在不同性别组结直肠癌患者组织中表达无差异，（OR= 0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05）；Kiss-1在60岁上下年龄组结直肠癌患者中表达无差异（OR=0.86，95%CI=0.48～1.54，P＞0.05）；Kiss-1在结肠与直肠癌患者组织中表达无差异（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05）；Kiss-1在粘液与非粘液性结直肠癌患者中表达无差异（OR=0.74，95%CI=0.20～2.69，P＞0.05）；结论：Kiss-1在结直肠癌的表达水平与肿瘤的分化程度、淋巴结转移及TNM分期有相关性，Kiss-1有望作为评价结直肠癌恶性程度及进展期的指标之一.

结直肠癌；结直肠肿瘤；结直肠腺癌；Kiss-1

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，据文献报道2012年结直肠癌全球新发病例约136.06万，死亡病例约69.39万［1］.近年来我国的结直肠癌发病率、死亡率呈逐年上升趋势［2］，根据《2012年中国肿瘤登记年报》的统计数据显示，结直肠癌在癌症中发病率及死亡率中已经分别跃居第三位及第五位，严重危害到国人生命健康.而Kiss-1是1996年新发现的最初被认为与人类黑色素瘤相关的一种肿瘤抑制基因［3］，后来人们将Kiss-1基因转入人乳腺癌裸鼠移植肿瘤模型［4］后发现乳腺肿瘤的转移受到抑制，证实了Kiss-1基因的肿瘤转移抑制作用.科学家们又陆续发现Kiss-1与甲状腺癌［5］，膀胱癌［6］，食管癌［7］，胃癌［8］，胰腺癌［9］，肝癌［10］存在某种联系.然而，近年来一些研究发现，Kiss-1可能作为一种肿瘤转移抑制分子，在结直肠癌中发挥重要作用［11］.本文通过收集有关Kiss-1在结直肠癌中表达的相关研究进行meta分析，分析不同病理参数的结直肠癌患者Kiss-1的表达规律，进一步了解Kiss-1的临床相关性，或为Kiss-1今后在结直肠癌的临床诊断治疗领域提供可能的理论依据.

1 对象和方法

1.1 检索数据库英文数据库包括Pubmed，Embase，Corchrane library，Web of science，中文数据库包括中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库.

1.2 纳入和排除标准研究设计类型均为观察性研究，纳入标准:①公开发表；②临床病理学诊断为结直肠癌；③提供较详细的病理参数（年龄、性别、分化程度、淋巴转移、侵润深度、组织学类型、肿瘤部位、TNM分期）；④研究仅涉及人类结直肠；⑤应用免疫组织化学的方法检测Kiss-1蛋白表达的文献；⑥有明确的阴、阳性判定标准的文献；排除标准:①重复发表的文献、综述、会议论文等；②样本含量（n＜10）的研究；③不能提取统计学内容的研究；④相应的数据缺乏而不能计算出OR；⑤动物实验；⑥通过检测mRNA表达进行分析的文献；

1.3 文献质量评价采用NOS量表对文献进行评价，对全体入选文献的各项评价指标的资料进行提取，如果满足1项予以1分，若入选文献8项评价指标全部满足，予以9分；经评价后所有入选文献评分均在6分以上，认为可进行荟萃分析.

1.4 资料提取通过阅读文献题目，摘要、全文对文献进行提取.提取内容应包括:年龄、性别、肿瘤部位、淋巴转移、侵润深度、分化程度、组织学类型、TNM分期等.

1.5 统计学处理采用Cochrane library专用的统计学软件Revman5.3对数据进行整理和分析.对于二分类变量的计数资料，以比值比OR值及95%CI作为效应量来评价不同参数结直肠患者Kiss-1表达；P＜0.05为差异有统计学意义.采用Meta分析方法对各个纳入的文献结果进行合并，绘制森林图.先对纳入的研究使用χ2检验进行异质性分析，异质指数I2值超过25%、50%、75%时，提示研究具有低度、中度、高度异质性.一般认为I2＞50存在实质性的异质性.根据同质性好坏，采用随机效应或固定效应模型模型进行分析.

2 结果

2.1 检索结果共检索到138篇结直肠癌与Kiss-1相关的文献.根据上述的文献质量评价原则及被研究文献的纳入和排除标准，剔除重复发表的文献后获得文献119篇，阅读文题和摘要初筛排除后获得文献13篇，进一步阅读全文复筛9篇，排除数据不全无法进行统计分析、质量较差的文献最终符合标准的纳入文献7篇.最终纳入文献的时间发表时间为2007～2016年.文献检索流程详见图1.

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的一般情况根据以上纳入和排除标准共纳入7篇文献，共纳入患者520例结直肠癌患者（表1）.

2.3 不同病理参数结直肠癌组织中Kiss-1表达

2.3.1 性别 共纳入6篇研究，其中纳入研究中男性300例，女性171例.Meta分析结果显示统计结果无明显异质性（P=0.61，I2=0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形覆盖无效线，结果显示两组之间无统计学差异（OR=0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05），即可认为Kiss-1在不同性别组结直肠癌患者组织中表达无差异（图2）.

表1 纳入研究的一般情况

图2 不同性别结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.2 年龄 共纳入2篇研究，其中纳入对象＞60岁组100例，≤60岁组89例，Meta分析结果显示统计结果无明显异质性（P=0.86，I2=0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形覆盖无效线，结果显示两组之间无统计学差异（OR=0.86，95%CI=（0.48～1.54，P＞0.05），即可认为Kiss-1在60岁上下年龄组结直肠癌患者中表达无差异（图3）.

图3 不同年龄结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.3 分化程度 共纳入7篇研究，其中纳入研究中中高分化组411例，低分化组109例，Meta分析结果显示统计结果无明显实质异质性（P=0.23，I2= 27%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形在无效线右侧，结果显示两组之间有统计学差异（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05），可认为Kiss-1在中高分化组表达要高于低分化组（图4）.

图4 不同分化程度结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.4 TNM分期 共纳入4篇研究，其中纳入研究中中TNMⅠ+Ⅱ组167例，TNMⅢ+Ⅳ组115例，Meta分析结果显示统计结果无明显异质性（P=0.64，I2= 0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形在无效线右侧，结果显示两组之间有统计学差异（OR=5.22，95%CI=2.83～9.63，P＜0.05），可认为Kiss-1在TNMⅠ+Ⅱ中表达要高于TNMⅢ+Ⅳ组（图5）.

图5 不同TNM分期结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.5 肿瘤部位 共纳入2篇研究，其中结肠组72例，直肠组47例，Meta分析结果显示统计结果无明显异质性（P=0.41，I2=0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形覆盖无效线，结果显示两组之间无统计学差异（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05），可认为Kiss-1在结肠与直肠癌患者组织中表达无差异（图6）.

图6 不同肿瘤部位结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.6 淋巴结转移 共纳入6篇研究，其中纳入研究中中有淋巴结转移218例，无淋巴结转移242例，Meta分析结果显示统计结果无异质性（P=0.65，I2= 0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形在无效线左侧，结果显示两组之间有统计学差异（OR= 0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05），可认为Kiss-1在无淋巴结转移组中表达要高于有淋巴结转移组（图7）.

图7 不同淋巴转移结直肠癌中Kiss-1表达的比较

2.3.7 侵润深度 共纳入4篇研究，其中纳入研究中浆膜层以内侵犯者110例，浆膜层以外侵犯者161例，Meta分析结果显示统计结果存在实质性异质性（P=0.01，I2=72%）.采用随机效应模型进行统计分析，菱形覆盖无效线，结果显示两组之间无统计学差异（OR=1.22，95%CI=0.42～3.58，P＞0.05）（图8），故需进行敏感性分析.现将Meta分析中的敏感性分析结果展示如下（图9）:排除文献梁启廉2007后meta分析结果显示统计结果之间无明显异质性（P= 0.32，I2=13%）.菱形位于无效线的右侧，且明显偏离，结果显示两组之间有统计学差异（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05），此时可谨慎认为Kiss-1在局限浆膜以内组表达要高于浆膜层以外组，漏斗图提示可能存在发表偏倚（图10）.

图8 不同侵润深度结直肠癌中Kiss-1表达的比较

图9 不同侵润深度结直肠癌中Kiss-1表达的比较（敏感性分析）

图10 不同侵润深度结直肠癌患者中Kiss-1表达差异比较（漏斗图）

2.3.8 组织学类型 共纳入2篇研究，其中纳入研究中粘液癌12例，非粘液癌105例，Meta分析结果显示统计结果无明显异质性（P=0.92，I2=0%）.采用固定效应模型进行统计分析，菱形覆盖无效线，结果显示两组之间无统计学差异（OR=0.74，95%CI= 0.20～2.69，P＞0.05），即可认为Kiss-1在粘液与非粘液性结直肠癌患者中表达无差异（图11）.

图11 粘液癌与非粘液癌组结直肠癌中Kiss-1表达的比较

3 讨论

Kiss-1基因被认为是一种重要的肿瘤转移抑制基因，虽然有体外试验证实Kiss-1高表达可以抑制结直肠癌细胞的扩散、侵袭和迁移［19］，但是Kiss-1基因在结直肠癌中作用尚存在争议.Okugawa等［20］的研究认为结直肠癌患者中Kiss-1基因表达的缺失与淋巴结转移及较差的预后有关，并且是一个独立的预后因子.然而Kostakis等［21］的研究却认为结直肠癌组织中Kiss-1在瘤体较大、TNMⅢ+Ⅳ期、淋巴结转移阳性、以及远端的结直肠癌患者中可能存在高表达，认为结直肠癌组织中Kiss-1的高表达可能提示更差的预后.2012年Canbay等［22］首次通过酶联免疫法检测早期结直肠癌患者血清中Kiss-1水平，发现其在早期结直肠癌患者血清水平明显高于健康对照组，这种现象可能作为机体一种代偿性反应，但其具体机制尚不清楚.

本研究将7篇文献520例结直肠癌患者进行关于不同病理参数结直肠组织中Kiss-1表达比较的Meta分析，分析发现Kiss-1可以作为评价结直肠癌恶性程度及肿瘤进展期的重要指标；Kiss-1与肿瘤患者的性别、年龄、肿瘤部位（结肠或直肠）、粘液或非粘液癌无相关性.在研究不同侵润深度结直肠癌患者中表达并进行Meta分析时，我们发现各研究之间存在明显异质性，在排除异质性来源后，各研究之间异质性降低，但meta分析的结果较之前发生改变，因此我们谨慎认为不同侵润深度结直肠癌组织中Kiss-1的表达存在差异.对于不同性别、年龄、肿瘤部位（结肠或者直肠）、粘液癌与非粘液癌组中Kiss-1表达不存在差异的结论，不排除由于纳入文献中相应的对应指标病例数较少，造成结果偏差的可能，尚待进一步研究证明.

综上所述，通过Meta分析，对不同病理参数的结直肠患者中Kiss-1的表达规律有了一定认识，Kiss-1有可能成为评价结直肠癌患者恶性程度、进展期的指标之一，且Kiss-1可能作为某种临床标志物对结直肠癌患者预后进行评估［23］.由于有关Kiss-1在结直肠癌中表达的外文文献相对较少，部分又存在明显的方法学异质性或临床异质性，故纳入的7篇文献的病例均来自国内已公开发表的文献，影响了资料的全面性，可能存在发表偏倚和选择性偏倚；纳入文献数目较少影响了统计分析的效力，为了提高系统分析的质量，还需要尽可能地多搜集一些高质量、大样本的文献，以便对Kiss-1在结直肠癌患者中的表达做出更准确全面的评价.

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The expression and clinical relevance of Kiss-1 in colorectal cancer:a meta-analysis

WU Ya-Yun，ZHANG Zhi，WANG Jin，WANG Fei，DONG Xiao-Qiang，HE Song-Bing
Department of General Surgery，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou 215006，China

AIM:To systematically assess the expression and clinical relevance of Kiss-1 in colorectal cancer.METHODS:Publicly published domestic studies regarding the expression of Kiss-1 in different parameters（age，gender，differentiation，lymph node metastasis，invasion depth，histological type，tumor site，TNM stage）of colorectal cancer were searched.The eligible studies were selected based on the inclusion and exclusion criteria，and meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software.RESULTS:A total of 7 studies with 520 patients were included.Results of Meta-analysis for different degree of differentiation showed Kiss-1 expression in moderately and highly differentiation group was higher than poorly differentiation group（OR=1.98，95%CI=1.22～3.22，P＜0.05）；Kiss-1 expression in TNMⅠ+Ⅱgroup was higher than TNMⅢ+Ⅳgroup（OR=5.22，95%CI= 2.83～9.63，P＜0.05）；Kiss-1 expression in patients with lymph node metastasis group was higher than those no lymph node metastasis group（OR=0.26，95%CI=0.17～0.40，P＜0.05）；It can be carefully considered that Kiss-1 expression in patients with subserosa group was higher than serosa and serosa outside group after sensitivity analysis（OR=2.03，95%CI=1.07～3.84，P＜0.05）；Kiss-1 expression in different gender groups has no difference（OR=0.92，95%CI=0.62～1.37，P＞0.05）；Kiss-1 expression in patients＞60 years of age and those≤60 years of age has no difference（OR=0.86，95%CI=0.48～1.54，P＞0.05）；Kiss-1 expression in patients with colon and rectal cancer tissue has no difference（OR=0.98，95%CI=0.42～2.25，P＞0.05）；Kiss-1 in the mucinous carcinoma group and none-mucinous carcinoma group has no significant difference（OR=0.74，95%CI=0.20～2.69，P＞0.05）.CONCLUSION:Kiss-1 can be used as a good indicator of malignant degree and progression of colorectal cancer.

colorectal cancer；colorectal neoplasm；colorectal adenocarcinoma；Kiss-1

2095-6894（2017）01-65-02

R735.3+7

A

2016-11-05；接受日期：2016-11-22

国家自然科学基金项目（81672348）；江苏省“六大高峰人才”项目（2015-WSW-014）；教育部留学归国人员科研基金（第50批）；江苏省“333工程”第三层次资助（第5期）

武亚运.硕士.研究方向:胃肠道肿瘤.E-mail:20145232125＠stu.suda.edu.cn

何宋兵.E-mail:20053835＠qq.com