中药治疗肺纤维化的研究进展*

2017-03-01蒙艳丽王伟明

黑龙江中医药 2017年5期

朱丹蒙艳丽孙强王璐王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

肺纤维化是一种病因及发病机制尚不明确的肺间质疾病，其病变主要累及肺间质肺泡和细支气管，病理改变是以肺泡上皮细胞损伤，成纤维细胞大量增生和细胞外基质聚集增多为主。临床表现为胸闷，进行性呼吸困难，咳嗽，肺功能降低等，一般预后较差，死亡率很高。与西医相比，中医药在治疗肺纤维化方面取得了很好的效果，具有自己的特点及优势。本文综述近几年来中药对特发性肺纤维化的治疗研究概况,希望能为本病的研究提供参考。

1　肺纤维化发病机制的研究

肺纤维化的确切发病机制目前尚不清楚，包括自由基损伤、细胞外基质代谢失衡、肺泡上皮细胞过度凋亡、炎性递质作用等都受到广泛认可。现普遍认为肺纤维化是一个多因素，多病理进程的多基因、多表型复杂疾病。许多因素如细胞衰老，氧化应激，内质网应激，细胞可塑性，机械信号转导，micro-RNA相关的表观遗传学都在肺纤维化发病过程中起了重要作用。所以肺纤维化可以看作内外因素的影响下，肺部细胞之间的异常信号传导，相互影响导致肺部内环境稳态破坏而引起的疾病[1]。中医认为肺纤维化的主要病机为热毒、痰瘀阻滞肺络，肺失清肃。治疗多采用清热解毒、活血化瘀、补肺益气养阴之法。中药在治疗本病上不仅有中医理论作为支撑，同时运用现代药理研究方法证明了中药通过干预相关细胞信号通路来起到防治纤维化的作用。

2　中医药治疗肺纤维化

2.1　单味中药

丹参：丹参酮ⅡA是从丹参中提取出的脂溶性成分之一。贺环宇[2]通过实验证实丹参酮ⅡA可以抑制肺纤维化大鼠的TGF-β1和致纤维化关键性因子Smad2/3信号通路。郭飞[3]等研究发现丹参素可使肺组织超氧化物歧化酶活性显著增加，丙二醛、羟脯氨酸含量显著减少，从而抑制或延缓博来霉素致大鼠肺纤维化的发生和发展。

沙苑子：侯燕[4]等发现沙苑子总黄酮对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化有一定的防治作用，其机制可能是其下调miRNA－21基因、上调let-7d基因，抑制炎症细胞因子生成、抑制胶原的形成以及调控TGF-β1/Smad信号通路有关。

当归：郭广松[5]等研究表明当归能抑制肺间质α-SMA蛋白表达，减少纤维蛋白分泌，减轻纤维化程度。

红花：张亚丹[6]等研究发现羟基红花黄色素A可以改善肺纤维化，其作用机制可能是通过TGF-β2型受体来缓解TGF-β1导致的细胞损伤。

虎杖：夏永良[7]等研究发现虎杖可以降低肺泡灌洗液TNF-α和血小板衍生因子（PDGF）的水平，对博来霉素致大鼠肺纤维化有一定的抑制作用。

黄芪：徐昌君[8]等发现黄芪多糖，黄芪总黄酮和黄芪总皂苷能减轻博来霉素致肺纤维化小鼠肺泡炎症，并具有一定的抗纤维化作用。李红[9]等发现黄芪甲苷可以抑制肺纤维化大鼠肺组织CD34和碱性成纤维细胞生长因子的表达，且干预效果与剂量呈正相关。蔺兴遥[10]等对比观察黄芪黄酮与红芪黄酮对肺间质纤维化大鼠模型肺功能的影响，结果表明黄芪黄酮和红芪黄酮都可能通过改善肺间质纤维化大鼠肺功能来抑制肺间质纤维化。

川芎：王增欣[11]等将大鼠肺组织病理切片行HE、Mallory染色及免疫组化染色观察川芎嗪对肺间质纤维化大鼠MMP-2表达的影响，发现川芎嗪可通过降低MMP-2表达发挥抗纤维化的作用。杜旌畅[12]等学者认为川芎挥发油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3/9含量，降低TGF-β1含量，诱导瘢痕成纤维细胞凋亡，减少胶原蛋白合成。

甘草：张攀[13]等发现异甘草酸镁通过抑制小鼠肺组织信号通路TGF-β1来减轻放射性所致肺纤维化。金粟[14]等通过给小鼠造动物肺纤维化模型发现甘草次酸与丹酚酸或白藜芦醇合用对肺纤维化小鼠的治疗效果比单用甘草次酸效果好。

黄芩：有研究发现黄芩苷可以通过下调肺组织中CTGF的高表达，抑制Ⅰ型胶原异常合成和肺间质肌成纤维细胞的过度增殖来减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化程度[15]。黄芩总黄酮能够显著降低肺组织中TGF-β1、α-SMA和胶原Ⅰ的表达，而产生抗纤维化的作用[16]。

三七：周平[17]等通过动物实验发现三七总皂苷能抑制炎性细胞渗出，减少细胞因子TGF-β1产生和释放，抑制肺纤维细胞增殖，改善油酸所致大鼠肺纤维化。全燕[18]发现三七总皂苷可能通过减少CTGF蛋白的合成和分泌，干预肺纤维化的发生。

2.2　中药复方

中药复方在临床应用及药理研究中抗肺纤维化的作用明显。

清益合剂：辛绛[19]等研究发现清益合剂对肺纤维化形成过程中血管新生及相关因子有干预作用，具有抑制肺纤维化作用。

沙参麦冬汤：韩颖萍[20]等发现沙参麦冬汤对肺间质纤维化大鼠模型的氧自由基损伤过程有干预作用，并使其血清层粘连蛋白、透明质酸含量减少，改善细胞外基质代谢。

肺纤方：支开叶[21]等通过动物实验发现肺纤方能显著减少大鼠血清中TGF-β1、TNF-α和血小板衍生生长因子PDGF水平，从而对博来霉素所致的大鼠肺纤维化起到防治作用。

清金补肺汤：其可降低血清中TNF-α含量，从而起到抗肺纤维化的作用[22]。

参龙煎剂：其可参与调控TNF-α及mRNA的表达，这可能是其抗肺纤维化的作用机制[23]。

化瘀理肺方：王英田[24]等实验研究显示，该方可明显减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度，可能通过Smad信号通路从而影响MMP-2/9的活性发挥抗博来霉素致大鼠肺纤维化作用。

3　小结与展望

肺纤维化发病机制是一个多层面，多水平，多途径的复杂调控过程。近年来中药及中药复方在防治肺纤维化的实验研究方面取得了很大进展。对一些中药单味药及其提取物防治肺纤维化的机制机理已有深入研究。为临床选择有效中药组成适合的复方提供了较大的空间及治疗依据。但在中医药防治肺纤维化的研究中还存在着一些问题：目前的研究大部分局限于动物实验，临床研究较少，缺少客观统一的临床疗效评价标准。且动物实验肺纤维化模型的建立多以西药干预为主，不能完整地反应肺纤维化的演变过程，还需进一步完善。同时应扩大药物筛选范围，借助各种新的研究手段，如基因芯片技术、蛋白芯片技术等药理学方法进一步阐明这些有效部位或单体与成纤维细胞作用的机制。筛选有效且不良反应小的中药及复方防治肺纤维化。

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