鼠神经生长因子治疗四肢创伤性骨不连27例临床疗效观察

刘平胜+黄潮桐+陈隆福+刘宇涛+刘淦良

【摘要】 目的：探讨鼠神经生长因子（NGF）在治疗四肢创伤性折骨不连的临床治疗效果。方法：对2003年3月-2014年3月期间本院收治的27例四肢创伤性骨折骨不连病例临床资料进行回顾性分析，X线片提示未见明显骨痂生长，于骨折断端周围及骨折间隙内注射鼠神经生长因子（NGF），1次/周，连续8周，每2周1次定期X线片检查观察骨不连愈合状态。结果：27例病例术后随访10个月～10年，其中26例骨折愈合，1例未见明显骨痂生长，本组有效率96.3%。结论：局部注射鼠神经生长因子治疗骨不连取得较好的治疗效果，具有安全有效、创伤小、并发症少等优点，为骨不连患者提供一种微创无痛的保守治疗方法，但更深入的研究仍缺乏。

【关键词】 鼠神经生长因子； 四肢骨骨折； 骨不连； 创伤性； 治疗

【Abstract】 Objective：To explore the effect of nerve growth factor （NGF） in treatment of limbs fracture nonunion and promotion effect of healing.Method：The clinic data of 27 cases with nonunion of limbs fractures from March 2003 to March 2014 were analyzed retrospectively.The X-ray showed no obvious callus growth，they were given injection of mouse nerve growth factor （NGF） in the gap of limbs fracture broken end once a week，for 8 weeks，and regular X-ray observation of bone nonunion status once 2 weeks.Result：27 cases were followed up for 10 months to 10 years.The healing of fracture were 26 cases，1 case had no obvious callus growth，the effective rate was 96.3%.Conclusion：Local injection of rat nerve growth factor for the treatment of nonunion has better treatment effect with safe and effective，little trauma，fewer complications and it is a particularly noninvasive and painless method of conservative treatment for nonunion patients，but further research is still lacking.

【Key words】 Rat nerve growth factor； Limbs fracture； Nonunion； Traumatic； Treatment

First-authors address：Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.034

骨折后的愈合是一個相当复杂的过程，骨折的顺利修复主要取决于骨折处的血供条件及骨折端的固定稳固性，同时，由众多细胞因子等组成的微环境也影响骨折愈合的进程，如果这些因素受到损害，骨折愈合进程将会减缓甚至导致骨不连发生。在众多细胞因子中神经生长因子（NGF）具有较强的促进骨不连骨痂生长和愈合的作用[1]，但目前对神经生长因子用于治疗骨不连的研究相对较少，其作用机制尚不清楚。有学者发现在骨不连的骨组织中没有或者只有很少量的神经纤维生长[2]，由此推断缺乏神经因素可能影响骨折愈合，导致骨不连的发生。因此，可以在骨不连的折端处局部注射外源性神经生长因，促进骨折愈合，治疗骨不连。现就本院于2003年3月-2014年3月期间，采用鼠神经生长因子（NGF）局部注射治疗27例四肢创伤性骨折骨不连取得的疗临床疗效进行回顾性总结分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次总共收集本院从2003年

3月-2014年3月收治的27例骨不连患者，均为四肢创作性骨折术后6～12个月，病程平均10个月，其中男19例，女8例；年龄23～62岁，平均39.2岁；交通车祸致伤20例，高处坠落、摔倒致伤5例，车床机器碾压、绞轧致伤2例；胫骨骨折11例，胫腓骨双骨折3例，股骨骨折1例，尺骨骨折5例，桡骨骨折2例，尺桡骨双骨折3例，锁骨骨折2例；采用切开复位内固定术治疗21例，采用手法复位石膏外固定治疗6例。患者治疗6个月后，X线片示骨折仍未达骨性愈合或骨折部位无进行性修复迹象即为骨不连，本组所有病例均为非感染性骨不连。

1.2 方法 于门诊手术室经皮行鼠神经生长因子（NGF）局部注射，常规消毒骨折断端处皮肤后，铺无菌洞巾，行局部麻醉，在骨折断端皮肤处选择合适的进针点，将5 mL注射器针头扎入骨折断端缝隙，在X线透视下，确认针尖进入骨折缝隙内后，将注射用鼠神经生长因子（NGF）20 μg加0.9%氯化钠注射液2 mL注入骨折断端缝隙内，维持原固定状态，内固定不牢固者，加用外固定，每周治疗1次，连续治疗8周。每2周复查1次X线检查，观察骨不连愈合情况。治疗8周后，若X线检查无骨折愈合迹象，将解除外固定，避免关节强直。疗效标准：参照第八版外科学骨折愈合标准。

2 结果

本组病例均顺利完成治疗，术后随访10个月～10年，骨折愈合（X线复查骨折部位未见明显的骨折线，有明显的骨痂生成，有骨小梁穿过骨折线，患者完全负重，骨折区域无疼痛）26例，X线片显示骨痂生长出现时间为（2.3±1.1）周，骨折线模糊不清时间为（8.1±1.5）周，骨折愈合时间为（12.2±1.4）周。1例胫骨下段粉碎性骨折患者未见明显骨痂生长，经治疗2个月后，X线片示骨折愈合进展缓慢，后采用取自体腓骨植骨手术治疗后获得骨性愈合。本组病例治愈率达96.3%，所有患者治疗后均未出现明显不良反应。

3 讨论

3.1 引起骨不连发生的可能因素 （1）局部供血条件：良好的血供条件是骨折愈合的根本保障，骨折时断端的供血情况就被改变了，尤其是断端远侧的血供条件，再加上手术过程中剥离骨膜及软组织，则进一步破坏了骨折处的血运。有研究结果显示，骨折处的软组织受损严重程度与骨折延迟愈合及骨不连的发生有一定的相关性。粉碎性骨折伴严重的软组织受损以及手术过程中过多的剥离骨膜及软组织等，都会增加发生骨不连的机率[3]。（2）断端的稳定性：骨折断端固定不牢靠，往往会出现异常活动，这种异常活动不但增加了内固定材料松动和断裂的风险，还会破坏骨折断端的血液供应，影响骨折的愈合。然而，过度的固定可能会出现局部应力摭挡作用，也不利于骨小梁的生长而影响骨折愈合。适当的固定可有助于患者进行早期功能锻炼促进骨折愈合，进而减少骨不连的发生。（3）断端接触情况：骨折断端处碎骨片之间接触良好有助于骨小梁及骨痂的爬行生长，严重的粉碎性骨折、骨折后复位欠佳和手术过程中摘除部分碎骨片或受伤过程中导致骨质缺失等都会影响断端的接触。如果骨折间隙较大时，两断端之间无法接触，骨小梁很难爬行闭合间隙。而且，两断端之间如被软组织填塞，也会影响骨折愈合，进而发生骨不连。本组病例中有1例胫骨粉碎性骨折骨不连患者，X线片提示骨折间隙经>4.5 mm伴部分骨质缺失，经过8周注射治疗后仍未愈合，究其原因，可能与骨折间隙较大、两断端接触不良有关。（4）吸烟因素：香烟中的有毒成分尼古丁可通过抑制角化细胞、成纤维细胞及巨噬细胞增殖、迁移，增加组织血管收缩，减少组织营养性血流量等机制延迟伤口愈合[4-5]。尼古丁还可抑制骨折早期血管长入、再血管化及成骨机制，而阻碍骨折愈合[6]。Harvey等[7]研究报告称吸烟会延长骨折愈合的时间并降低骨折愈合率，其研究显示吸烟患者骨折的愈合率较非吸烟患者低10%，而且，被动吸烟的患者发生骨不连的机率也有增加[8]。（5）身体条件：年龄偏高，身体肥胖或营养不良，基础疾病如糖尿病、代谢性疾病和恶病质等，不良生活习惯如熬夜、酗酒等因素都会对骨折的愈合产生影响，甚至发生骨不连。

3.2 神经生长因子在骨折愈合过程中所起的作用及可能机制 1952年，Levi-Montacini發现多种不同类型的细胞都可以产生神经生长因子，它是一种能促进神经细胞发育及神经纤维生长的活性蛋白[9]。之后有学者研究发现神经生长因子是一种多功能蛋白因子[10-11]，除作用于神经组织外，一些非神经类的细胞组织也能利用神经生长因子并产生神经系统以外的效果。近年来众多实验研究和临床观察证明，神经生长因子有增强促进骨折愈合的作用。马骋等[12]通过实验发现神经生长因子有促进失神经状态下骨折断端骨化的作用。Eppley等[13]在实验时发现神经生长因子能导致新生类骨质形成。基于上述发现，Grills等[10]进行局部注射神经生长因子治疗大鼠肋骨骨折，发现骨痂生成的数量和质量显著增加，后来他们又证实了在骨折处注射外源性神经生长因子能提高骨折修复过程的速度和质量[14-15]。白孟海等[16]研究发现骨折部位骨生长蛋白（BMP）浓度降低会导致骨不连的发生率增加，而刘宇鹏等[17]则进一步显示神经生长因子可通过提高机体骨生长蛋白（BMP）的表达促进骨折愈合。大量研究结果表明，神经生长因子在骨折修复的各阶段都能有效缩短骨折愈合时间并增加愈合质量[15-18]，但其对骨折愈合的作用机理尚不明了。Otfinowski[19]研究大鼠不同部位神经组织损伤后异位成骨情况的比较，结果表明神经系统对骨形成的影响是复杂且多层面的。在骨折修复愈合过程中，神经生长因子所起作用的可能机制：直接刺激骨折部位骨细胞或其他细胞分泌相关因子进而促进骨细胞再生；或者诱导神经纤维长入骨组织，增加骨折处的神经支配促进骨折愈合等[20]。

3.3 本研究的意义和存在的问题 骨不连的治疗是摆在骨科医生面前的一大难题，虽然有多种治疗方法可供选择，但各有利弊。目前，手术以其疗效确切，可以尽早恢复肢体功能，减少骨折后期并发症的发生，提高生活质量而作为治疗骨不连的首选方案[21]。手术方式有内、外固定、骨移植以及多种方式联合应用[22-23]，但其又存在可能需再次手术或取骨、骨移植等继发损伤，而增加患者的经济负担和延长住院时间等缺点。近年来大量实验研究和临床应用经验效果表明，神经生长因子能促进骨折愈合、缩短骨折愈合时间，且具有安全高效、副作用少的优点。经皮局部注射治疗具有易操作、创伤小、价格低，对患者日常生活影响较小、治疗依从性较好的特点，便于临床应用。本组对应用鼠神经生长因子治疗骨不连疗效进行回顾性分析总结，验证了鼠神经生长因子具有治疗骨不连的临床价值，为进一步临床应用提供疗效借鉴。本组病例虽取得较满意疗效结果，但所有病例均采用局部注射相同浓度的鼠神经生长因子，而未设置浓度梯度对比，对促进骨不连的愈合是否有最佳的浓度范围，这个浓度范围是多少，治疗不同部位的骨不连的最佳的浓度范围是否相同，局部注射治疗的最佳频率是多少等，这些问题均有待进一步研究探明。

综上所述，通过回顾分析本组27例四肢骨折骨不连患者可见，局部注射鼠神经生长因子具有促进骨不连断端骨痂生长、促进骨折愈合的作用。目前，神经生长因子应用于骨折治疗方面已取得了一定成果，但更深入的研究仍较缺乏，应进一步加强探究其作用机制及相关应用理论，以便更好的指导临床应用实践。

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