更昔洛韦联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎60例临床分析

龙春根

[摘要]目的 探讨更昔洛韦联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎的临床效果。方法 按抽签法将2012年3月～2015年8月我院收治的60例病毒性脑炎患儿随机分为实验组和对照组，每组30例。实验组采用更昔洛韦联合纳洛酮治疗，对照组采用更昔洛韦治疗，统计分析两组患儿治疗后相关临床表现的消失或减轻时间、临床疗效以及相关实验室检查结果。结果 实验组患儿相关临床表现消失或减轻时间明显短于对照组（P<0.05）；实验组患儿的临床疗效明显优于对照组（P<0.05）；实验组患儿的肝功能及肾功能损害情况明显优于对照组（P<0.05）。结论 对小儿病毒性脑炎患者实施更昔洛韦联合纳洛酮治疗，可明显提高患儿的疗效，改善预后，降低出现后遗症的机会。

[关键词]更昔洛韦；纳洛酮；病毒性脑炎

[中图分类号] R725.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（c）-0111-03

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of the treatment with Ganciclovir combined Naloxone on pediatrics of viral encephalitis.Methods According to the draw method 60 children with viral encephalitis admitted in our hospital from March 2012 to August 2015 were randomly divided into experimental and control group，30 cases in each group. Statistical analysis was used to analyze the disappearance time of the related clinical symptoms，clinical effects，relevant laboratory results of patients after the treatment in the two groups.Results The time of the experimental group which was related to clinical manifestations disappeared or reduced was significantly shorter than the control group （P<0.05）；the clinical efficacy of the experimental group was superior than the control group （P<0.05）；the condition of liver function and renal damage of patients in the experimental group was obviously better than that of the control group （P<0.05）.Conclusion Ganciclovir combined with Naloxone can significantly improve the clinical efficacy of children with viral encephalitis，and improve the prognosis and reduce the complications.

[Key words]Ganciclovir；Naloxone；Viral encephalitis

病毒性腦炎是一常见的由多种病毒引起的小儿颅内感染性疾病，多由风疹、肠道病毒、单纯疱疹病毒以及虫媒病毒所引发，它属于小儿中枢神经系统性疾病，具有起病急、进展快的特点，其一般潜伏期为10～14 d[1]。病毒性脑炎临床表现多为恶心呕吐、剧烈头痛、嗜睡不醒、发热等，甚至出现抽搐昏迷以及呼吸衰竭而死亡，严重威胁儿童生命健康且治疗后可伴随较明显的后遗症。为探讨更昔洛韦联合纳洛酮治疗小儿病毒性脑炎的效果以及对患儿预后的改善情况，本研究对宜春市妇幼保健院收治的小儿病毒性脑炎患儿进行了更昔洛韦联合纳洛酮治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年3月～2015年8月我院收治的符合《实用儿科学》第7版中病毒性脑炎诊断标准[2]且排除其他神经系统疾病的患儿60例，随机分为实验组和对照组。其中实验组30例，男19例，女11例；年龄9个月～10岁，平均（6.98±2.75）岁；发热25例，头痛、呕吐14例，惊厥21例，意识障碍18例。对照组30例，男17例，女13例；年龄8个月～11岁，平均（6.88±2.45）岁；其中发热27例，头痛、呕吐13例，惊厥24例，意识障碍19例。两组患儿在年龄、性别、临床表现等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。对所有患儿进行脑脊液常规、PCR、生化以及墨汁染色镜检查，其中脑脊液白细胞升高的为56例，蛋白升高的为54例，所有患儿的脑脊液中糖类以及氯化物的含量均正常。对其行墨汁染色为发现隐球菌的存在。所有患儿均进行脑电图检查，52例患儿脑电图出现异常，主要表现为正常节律消失及弥漫性慢波，其中轻度弥漫异常者47例，重度弥漫异常者13例。所有患儿均采用结核菌素（PPD）以及脑脊液培养实验明确排除细菌性脑膜炎以及结核性脑膜炎。血清抗体（IgM）检测结果显示患儿的病毒抗体阳性情况：单纯疱疹病毒（HSV）21例，柯萨奇病毒26例，埃可病毒13例，巨细胞病毒（CMV）17例，EB病毒（EBV）13例，水痘带状疱疹病毒（VZV）18例。

1.2治疗方法

所有患儿均根据其临床表现给予止惊、改善脑代谢、退热、降颅压以及维持水电解质平衡等治疗。同时给予对照组更昔洛韦（海南通用同盟药业有限公司，批准文号：H20045845）1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml进行静脉滴注。实验组患儿给予更昔洛韦1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注；纳洛酮（北京华素制药股份有限公司生产，生产批号：1303121）0.01～0.03 mg/kg加入葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，每12小时滴注1次。所有患儿的治疗疗程均为7～14 d，在治疗期间对患儿的生命体征、昏迷、肢体瘫痪以及惊厥的变化进行观察，并记录其发生的准确时间。

1.3疗效判断标准

当前小儿病毒性脑炎的治疗效果分为治愈、显效、有效和无效四类。具体判断标准[3]，①治愈：治疗后患儿的临床症状以及相关病态体征消失，神经系统检查均表现出正常，无异常表现。②显效：患儿经过治疗后24 h内呼吸平稳，体温正常，且无抽搐现象，对外界的刺激反应强烈，48 h内神志逐渐清晰。③有效：患儿经过治疗后，在48 h内呼吸平稳，体温正常，血压相对稳定，患儿抽搐的次数较治疗前明显减少，昏迷程度明显减轻，并在72 h内神志逐渐清晰。④无效：患儿经过治疗后，其症状以及体征均无明显改善，或者治疗后有所好转，但好转甚微。本研究把以上所述治疗效果的治愈、显效及有效都归为有效类，其他归为无效类。

1.4观察指标

在治疗期间对患者的血常规以及肝肾功能进行检测，对出现白细胞减少、转氨酶轻度升高、血小板减少的患儿进行停药1周处理。

1.5随访

所有患儿进行为期8～21个月的随访。随访中对出现的不良反应进行及时诊治。

1.6统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患儿症状消失或减轻时间的比较

實验组患儿意识恢复时间、发热消失时间、惊厥控制时间、肢体瘫痪开始恢复时间以及颅内压控制时间均短于对照组（P<0.05）（表1）。

2.2两组患儿不良反应的比较

对两组患儿在治疗前、治疗后1周以及治疗后2周分别进行了血常规以及肝肾功能的检查，其中对照组中有4例患者白细胞减少，3例患儿血小板降低，7例患者ALT轻度升高。实验组患儿的肝功能及肾功能损害情况明显优于对照组（P<0.05）；两组白细胞水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。停药1周后复查，血常规及肝肾功能检查均恢复至正常水平。

2.3两组患儿治疗效果的比较

实验组患儿有效28例，对照组患儿有效22例，其中有1例死亡。两组患儿治疗效果比较差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

作为由多种病毒所导致的中枢神经系统感染性疾病，小儿病毒性脑炎发病机制复杂。当相关病毒入侵中枢神经系统后，诱发神经元出现变性坏死、炎性细胞被特异性动员并出现噬神经细胞现象[4]：脑血管以及脑实质细胞周围出现淋巴细胞以及巨噬细胞聚集。临床上小儿病毒性脑炎可导致患者出现发热、意识改变以及头痛[5-6]。早期对其进行诊断、治疗可有效改善其预后，降低患者出现后遗症的概率。

更昔洛韦作为一核苷酸类广谱抗DNA病毒药物，其在进入血液后在细胞激酶的作用下磷酸化形成更昔洛韦三磷酸，与GTP竞争与病毒DNA的结合，从而抑制DNA的复制，并可直接对病毒DNA进行作用，终止DNA的延长，从而达到抗病毒的作用[7]。Wada等[8]对更昔洛韦在细胞内浓度的研究表明，其在被病毒感染细胞内的浓度是在正常细胞内浓度的近100倍，故其对正常细胞DNA复制的干扰作用小。更昔洛韦具有易通过血脑屏障的特点，其在脑脊液中的浓度为血液中浓度的67%左右，故其被认为对病毒性脑炎有很好的疗效。国内也有研究表明更昔洛韦对患者正常DNA作用十分轻微，且毒副作用极小[9]。中枢神经系统受到感染损伤时，可导致内源性阿片体尤其是β-内啡肽（β-EP）的大量释放。β-EP作为一神经调质、神经递质以及激素，参与了多种生理功能的调节，对电位敏感性钙通道有一定的抑制作用，并对去甲肾上腺素以及乙酰胆碱的释放有调节作用、抑制腺苷酸环化酶，从而降低细胞内cAMP水平，导致患者出现脑组织水肿、神经元坏死等[10-11]。原树云等[12]发现高浓度的β-EP对循环以及呼吸均有一定的抑制作用，继而加重患者脑细胞变性坏死、颅内压增高以及脑组织水肿，从而导致脑组织缺氧缺血。纳洛酮作为一类抑制β-EP活性的药物，具有快速通过血脑屏障、作用于中枢神经系统内的相关阿片受体，对内源性阿片类物质所介导的各种效应产生一定的阻断作用，从而维持脑的有效灌注，进而改善患者的脑部血液循环，降低患者出现脑水肿的机会，并提高患者的脑代谢能力以促进其苏醒[13-14]。Abdel等[15]对纳洛酮的研究表明它对自由基的释放有明显的抑制作用，从而对脂质的过氧化反应有较好的抑制作用；并通过稳定细胞内的溶酶体膜、抑制溶酶体的破裂，从而减少自由基的形成，达到保护神经细胞防止患者缺血再灌注损伤和全身炎症反应的发生。本临床研究发现，对小儿病毒性脑炎的临床治疗效果，实验组患儿的疗效明显优于对照组；且实验组患儿在意识恢复、退热、惊厥控制、肢体瘫痪的恢复和颅内压控制的时间等方面均优于对照组。故本研究认为对小儿病毒性脑炎患者实施更昔洛韦联合纳洛酮治疗，效果比单独使用更昔洛韦更好。

综上所述，对小儿病毒学脑炎患者实施更昔洛韦联合纳洛酮治疗，可有效控制患者的临床症状、提高其疗效、减少住院时间，并能改善其预后，提高生存质量，减少不良反应的发生，值得在临床中推广。

[参考文献]

[1]Posthuma CC，van der Beek MT，van der Blij-de Brouwer CS，et al. Mass spectrometry-based comparative sequencing to detect ganciclovir resistance in the UL97 gene of human cytomegalovirus[J].J Clin Virol，2011，51（1）：25-30.

[2]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2002：759-765.

[3]郅春艳.小儿病毒性脑炎的诊断及治疗效果观察[J].按摩与康复医学，2011，24（8）：106-107.

[4]杨洪清，唐洲平.更昔洛韦与纳洛酮联合治疗病毒性脑炎疗效观察[J].临床医学，2009，29（8）：46-47.

[5]唐义丽，李淑君，冯自威.更昔洛韦联合醒脑静治疗小儿病毒性脑炎78例疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2010，13（10）：73-74.

[6]杨小利，殷亚楠，孟凡超，等.小儿病毒性脑炎50例临床分析[J].中国实用神经疾病雜志，2013，16（1）：54-55.

[7]Yoshikawa T.Human herpesvirus 6 encephalitis[J].Brain Nerve，2010，62（8）：869-875.

[8]Wada T，Mase S，Shibata F，et al.Differential resistance to antiviral drugs in an immunocompromised patient with cytomegalovirus encephalitis[J].J Clin Virol，2010，49（3）：223-224.

[9]赵宏宇，关洪波，赵敏.更昔洛韦联合纳洛酮治疗急性病毒性脑炎的疗效[J].实用药物与临床，2011，14（1）：20-21.

[10]路红凡，徐学聚，闫如霞.更昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎的临床观察[J].中原医刊，2007，34（15）：88-89.

[11]孙晓宝，吴小平，李文君.更昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎的临床观察[J].中国基层医药，2008，15（7）：1112-1113.

[12]原树云，许灵敏.更昔洛韦治疗小儿病毒性脑炎的临床研究[J].医药论坛杂志，2009，30（17）：59-60.

[13]何志刚，黄晓红，言炬.大剂量丙种球蛋白联合更昔洛韦治疗重症病毒性脑炎疗效观察[J].中国医师杂志，2007， 9（3）：409-410.

[14]翟静.更昔洛韦与纳洛酮联合治疗小儿病毒性脑炎145例疗效观察[J].中外医疗，2011，30（30）：117.

[15]Abdel Massih RC，Razonable RR.Human herpesvirus 6 infections after liver transplantation[J].World J Gastroenterol，2009，15（21）：2561-2569.

（收稿日期：2016-10-09 本文编辑：任 念）