卵巢低反应研究进展

杨茜，腊晓琳，党鑫

·综 述·

卵巢低反应研究进展

杨茜，腊晓琳，党鑫

卵巢低反应； 生殖助孕； 促排卵

据有关报道显示，随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的快速发展，临床工作者越来越重视患者的个体化治疗方案，但是卵巢低反应(poor ovarian response，POR)的患者，IVF(in vitro fertilization)治疗的成功和有效的超促排卵紧密相联。由于卵巢的低反应可导致每治疗周期的获卵数少、MII(Metaphase II)卵少、卵裂率、卵子成熟率、囊胚形成率、受精率，优质胚胎率均较低，周期取消率升高，可移植胚胎少，胚胎着床率低，最终结局是患者不能获得较理想的妊娠结局，于是当今生殖助孕领域专家关于怎样采取有效的促排卵方案来提高卵巢的反应性，对提高妊娠率及抱婴率及活产率的问题极为关注。Garcia等[1]在1983年第一次阐述了POR患者，其特征：(1)在足量的促排卵药物作用下雌激素水平低1 835 pmol/L。(2)HCG日获卵数少于4个。(3)行输助生殖技术(ART)过程中周期取消率较高而临床妊娠率较低。据统计对于POR的治疗何种促排方案最有效，目前国内外专家没有达成共识。卵巢低反应人群约占10%左右[2]，有报道指出年龄与最终妊娠结局直接相关[3]，并且卵巢低反应患者中高龄患者占较大比例。 最近有报道显示，卵巢低反应患者的数量越来越多，且其发生率呈逐年上升的趋势，当今生殖助孕领域专家对这一问题极为关注。本文将针对卵巢低反应病因及其治疗方法进行综述。

1 卵巢低反应的定义

一般认为卵巢刺激周期卵泡数目少及雌二醇(E2)峰值低下是卵巢低反应的两个主要表现。大多学者都使用以下标准[4]：使用常规卵巢刺激方案，至少使用300 IU/d Gn后获卵数≤3个(Gn每组人促卵泡激素注射液)或标准剂量的Gn使用时程≥12 d。标准的卵巢刺激方案失败史或各种原因导致的卵巢刺激周期取消史。而对于POR患者的诊断，2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)综合多中心对POR的定义提出了一个统一的标准[5]：(1)高龄(≥ 40岁)或其它发生POR的高危因素。(2) 前次IVF周期卵巢低反应，常规促排卵方案获卵数≤3个。(3)卵巢储备功能提示下降，如窦卵泡数 (AFC)少于5～7个，或者抗苗勒管激素(AMH)小于 0.5～1.1 ng/ml, 迄今为止的POR诊断标准仍是没有统一标准。

以上标准同时满足2个或以上可归为POR。但是这一诊断标准并没有将卵子数量和卵子质量区别开来，并且对于辅助生殖技术的妊娠结局来说，卵子质量显的更为重要，它主要由妊娠率和活产率表现。

然而，卵子数量减少和卵子质量下降之间有何种关联？目前对于卵巢储备功能减退患者评价卵巢反应性的较好指标是AFC，有学者提出用卵泡输出率来评价获卵数量和卵子质量之间的关系，卵泡输出率(FORT)最早由 Genro[6]于2011年提出，有报道指出[7]，FORT 与优质胚胎率呈显著正相关。患者中高FORT值将意味具有更多的优质胚胎及更好的妊娠结局。因此，若想改善POR患者的妊娠率可以从卵子数量及卵子质量方面着手。

2 卵巢低反应病因

2.1 年龄 年龄与卵巢反应呈负相关，它直接影响卵巢反应性，高龄患者由于卵巢对下丘脑及垂体反应性差，导致产生卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，可募集的卵泡很少，最终致使生育力下降，年龄大于35岁后卵巢对于下丘脑及垂体反应下降速度极为明显[8]。Watt等[9]报道高龄不孕症妇女在POR人群中占较大比例与高龄患者卵巢对超促排卵方案的反应性随年龄增加而降低密切相关。

2.2 遗传性因素 目前研究最多的是易感基因多态性与卵巢反应性相关的遗传学标志。如CYPl9基因、MTHFR基因、FSHR基因、ESR基因、GDF9基因、SHBG基因、虽然单个基因多态性对卵巢反应性的影响是有限的，但是卵巢的反应性是多基因相互作用的结果，同时各种基因之间也许还存在协同作用或者拮抗作用。

多囊卵巢综合症、子宫内膜异位症、卵巢手术、盆腔感染、化疗及盆腔放疗、自身免疫性疾病等都会直接或间接影响卵巢储备功能，降低其对下丘脑及垂体的反应性，最终导致患者生育能力的下降。

2.3 超排卵失败的经历 包括对卵巢储备功能的错误评估，未选择合适的促排卵方案，过度的降调节或者Gn的使用量控制不当。卵巢早衰(POF)的患者很多在早期表现为POR，二者在发病过程有相似之处，导致很多时候不容易辨别。

2.4 Gn受体缺陷 FSH和(或)FSH受体(FSH-R)生物活性异常导致促性腺激素作用障碍[10]。

3 促排卵方案的选择

3.1 低剂量GnRHa降调节方案 目前该方案是否为最优选择尚存争议。现有研究表明GnRHa对垂体一卵巢轴的抑制程度依赖Gn剂量的使用。大量临床研究已证实通过减少GnRHa剂量降调节方案可提高获卵数，同时使可移植胚胎数目增加，最终提高胚胎植入率和妊娠率，获得较好妊娠结局。因此，低反应患者采用减少GnRHa剂量(微剂量)的GnRHa长方案，是予以选择的可行方案。

3.2 增加Gn启动剂量 对卵巢反应不良的患者可以增加Gn的剂量，但是大剂量Gn超排卵能否改善助孕结局，目前国内外已有文献尚无统一定论。有学者[11]认为获卵数和胚胎数的提高可通过增加Gn的用量提高E2峰值水平得以实现。同时也有学者[12]认为高剂量的Gn对改善卵巢低反应患者助孕结局是否有效还有待进一步研究证实。虽然增加Gn剂量可使血液中的 FSH浓度增加，但是FSH浓度与卵巢的反应性并不是呈正相关。总之，Gn启动剂量对卵巢相当重要，通过增加Gn启动剂量可提高部分低反应患者对FSH的敏感性，最终改善临床结局，但这一方案并不是对所有低反应患者均有效，因为低反应患者存在个体差异性因素。

3.3 拮抗剂的超促排卵方案 拮抗剂使垂体Gn分泌减少，可以通过其与垂体GnRHa受体特异性结合而阻断GnRHa对垂体的作用来实现。主要有以下两个方案：(1)固定方案：多采用Gn启动第6天开始给予拮抗剂。(2)灵活方案：主导卵泡达14 mm或出现尿LH峰时给药。研究表明拮抗剂方案Gn刺激天数明显少于激动剂方案，但是在成熟卵母细胞数、获卵数、周期取消率及临床妊娠率方面二者差异不显著。

3.4 轻刺激和微刺激方案 近年来轻微刺激方案在卵巢低反应患者的治疗中越来越受重视[13]。因为轻微刺激方案具有简单、经济、可重复性高等优点。由于微刺激方案也有自身的缺点即易诱发过早内源性LH峰，引起子宫内膜容受性降低[14]。有学者认为可以通过联合使用GnRHa以避免早发LH峰来改善微刺激方案的不足。陈智勤等[15]研究认为微刺激方案具有简便、疗程短、患者心理负担轻、医疗风险小等特点，可以在卵巢低反应患者中推广应用，特别是对于那些有急迫生育要求的高龄低反应患者更是一个可行的方法。

3.5 改良超长方案、短方案及超短方案 改良超长方案不仅可以提高卵巢低反应患者的卵子质量及提高受精率；并且为胚胎的成功着床提供良好的子宫内膜环境，最终改善妊娠结局，有文献报道短方案周期取消率较微刺激低且获卵数较多，有文献报道超短方案周期累积妊娠率显著高于微刺激方案。因此与微刺激方案相比，超短方案更容易被低反应患者接受。

3.6 改良自然周期 由于自然周期容易引起卵巢低反应患者较高的周期取消率，故在自然周期的基础上改良自然周期产生了，方法是当卵子大于或者等于14 mm时添加拮抗剂和微量Gn。最近，有学者[16]认为对年龄小于36岁的年轻卵巢低反应患者给予改良自然周期治疗，可获得与其它刺激周期相近的临床妊娠率和妊娠结局。因此对于较年轻卵巢低反应患者改良自然周期有较大的临床应用价值。

3.7 自然周期紧急取卵 自然周期是卵巢低反应及高龄患者常常优先考虑的治疗方案，但是它常因不可控性内源性LH峰而导致取不到卵而取消周期，紧急取卵成为避免这一问题发生的可行方法。当卵泡直径≥16 mm，LH≥10 mlU/ml，E2≥200 pg/ml即可考虑诱发排卵，密切监测E2变化，若下降超过诱发日数值的1/2，可考虑实施紧急取卵，这一方法能使部分卵巢低反应患者获得宝贵的妊娠机会[17-18]。

3.8 黄体期取卵 2003年Baerwald等[19-20]提出，一般正常月经周期中存在两个卵泡募集波，卵巢周期性排卵后雌激素下降，诱导FSH上升，FSH波可募集卵泡，但是FSH受到黄体期雌、孕激素峰的抑制导致所募集的主导卵泡闭锁。所以通常月经周期中黄体期无自发排卵，但是给予外源性FSH和/或CC可避免卵泡在高黄体酮的环境下闭锁，继续生长发育成为成熟卵泡，这为黄体期取卵得以在临床实践应用提供了理论依据[21],黄体期促排卵方案[22]是卵泡期取卵后B超监测，若超声显示卵巢内仍然有1个或多个小于2 mm的卵泡，取卵日开始继续使用促排药物促排，待卵泡成熟后可通过阴道超声引导下穿刺取卵。在黄体期取卵的基础上最近有学者提出了月经期取卵及随机取卵的方法，目的是为卵巢低反应患者提高获卵率提供更多机会，但是该观念尚未得到国内外专家的一致认同，未来需要更多的生殖助孕学者做出大样本的前瞻性研究来证实这一观念的可行性。

4 辅助治疗

4.1 添加睾酮 睾酮在卵泡的生长发育中起着关键作用。Suzuki等[23]最早在人类的卵巢上发现了雄激素受体。睾酮在女性卵泡增殖和生长方面有一定的促进作用。因此，在早卵泡期添加睾酮可能会提高窦卵泡数量。

4.2 添加DHEA DHEA和DHEA硫酸盐(DHEA-S)存在于育龄期女性的循环中，是由肾上腺皮质网状区产生的类固醇激素，是性激素(睾酮和E2)生成的中间产物，随着年龄的增长，其在血清中的水平不断下降，Casson等[24]最先报道将DHEA应用于POR患者可以改善其妊娠结局。

4.3 口服避孕药的预处理 OC中的甾体激素可抑制晚黄体期内源性FSH的升高，使卵泡发育同步化以增加成熟卵子数目。

4.4 E2预处理 Fanchin等[25]最早提出促排治疗前1个周期的黄体期给予E2预处理，可提高早卵泡期窦卵泡大小的一致性，提高获卵率及胚胎移植率改善妊娠结局。

至此为止，POR仍没有统一的标准，且导致低反应的具体发病机制尚不明，无法针对病因治疗，这些因素导致卵巢低反应患者的治疗更加困难，自从人类生殖助孕技术产生以来，各国生殖医学学者为改善POR患者妊娠结局一直进行着不断研究和探索，从超促排卵方案的改变到辅助治疗的添加，但是目前哪种方案是最适合卵巢低反应患者，仍需大量的前瞻性研究加以探究。

对于常规方案均未能获卵且有强烈生育意愿的POR患者，黄体期促排卵取卵是一种值得考虑的新的有效促排卵方案，它能使这部分患者获得宝贵的胚胎，增加患者的受孕机会，目前有学者[26]提出在卵巢低反应患者中可以尝试使用卵泡期联合黄体期促排，这种方法使患者在同一月经周期有机会获得更多的卵泡，并且对于卵巢低反应患者同一月经周期的卵泡期取卵和黄体期取卵在卵子数量上和卵子质量上，甚至妊娠结局和新生儿预后方面无明显统计学差异[27]，最近有些学者提出卵泡输出率的概念，并用它来体现卵泡数量和质量的关系，有研究表明患者同一月经周期黄体期获卵可能没有卵泡期多，但是卵泡输出率不一定低于卵泡期，卵泡输出率可以解释卵泡数量和卵泡质量之间的关系，只是目前的研究较少，且样本量小。特别是缺乏前瞻性随机对照研究，故需要进一步临床研究论证。

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新疆医科大学第一附属医院 生殖医学科,新疆 乌鲁木齐 830002

杨茜(1985-)，女，医师，在读研究生。

腊晓琳，女，主任医师，E-mail: xiaolingla@hotmail.com

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.03.059

R 711.6

A

1008-7044(2017)03-0371-03

2016-09-03)