氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用

杨昆鹏，综述 姜侃，审校

氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用

杨昆鹏，综述 姜侃，审校

关节成形术，置换，膝； 氨甲环酸； 综述

全膝关节置换术(TKA)是多种膝关节病的最终解决方案，然而TKA创伤大、截骨平面多导致手术大量出血，研究表明单侧TKA总失血量为600～1 550 mL，术后引流量通常在500～1 000 mL，输血率在10%～62%[1]。TKA中使用止血带能最大限度的减少术中出血，然而松开止血带后却能引起纤溶-凝血机制失衡，导致纤溶系统过度激活。此外使用止血带造成下肢缺血、缺氧引起微循环障碍及肢体远端缺血再灌注损伤，进一步扩大纤维蛋白溶解反应[2]。

氨甲环酸(TXA)是一种赖氨酸合成衍生物，能阻断赖氨酸残基与纤溶酶重链间的相互作用，使纤溶酶不能与纤维蛋白单体结合，从而抑制纤维蛋白凝块裂解而达到止血目的。TXA能用于减少围手术期出血和术后输血，TXA早期被广泛用于泌尿学科、妇产学科及心血管学科的手术止血，大量文献报道静脉滴注TXA具有良好的临床效力和安全性，且不增加手术感染及血栓栓塞事件[3]。

1 TXA在单侧TKA术中使用的进程

1987年Benoni[4]首次将TXA应用于TKA术后止血，并报到了其显著的止血效果。1994年Hiippala[5]将TXA在TKA中的止血效果进行随机对照研究，试验组在松止血带前5 min静滴15 mg/kgTXA，对照组给予等量生理盐水。结果试验组人均总失血量、人均输血量分别为(847±356)mL、(1.5±1.3)U，对照组为(1549±574)mL，(3.3±1.8)U。1996年Benoni通过增加剂次对其的止血效果进行双盲随机对照研究，即在松止血带前14 min静滴10 mg/kgTXA并在术后3 h重复1次，结果总失血量减少了1/3,并认为TXA能够抑制切口创面纤维蛋白降解，却不会减少外周静脉的纤维蛋白溶解，这一结论为局部应用TXA提供了理论依据[4]。1999年Jansen[6]通过对比观察术后72 h内纤维蛋白原、纤溶酶原、Hb浓度及出血量等指标，认为术后24 h后使用TXA并不能进一步减少失血量。随着局部应用方式越来越受到关注，2011年Kazunari[7]通过测量髌上、髌下及膝关节周径，对100位接受TKA的患者进行随机对照试验，发现与安慰剂组相比局部使用TXA能显著减少软组织肿胀程度。TXA在TKA中显著的止血效果已得到证实，近些年的研究重点在探究TXA的合适剂量、使用时机、应用方式及近远期安全性。

2 TXA的使用方式

静脉滴注、局部应用、口服。静脉滴注TXA能在5～15 min达到最大血药浓度，并迅速扩散至关节滑膜组织和滑液中，其浓度与最大血浆浓度相似，在关节滑液中的半衰期也能达到3 h。Alshryda[8]对TKA中静滴TXA的随机对照试验进行了Meta分析，结论是静脉使用TXA能使总失血量平均减少591 mL，平均住院时间缩短0.76 d，输血比例占不使用TXA的1/4。由于TXA在关节腔内能迅速渗透到组织内，在靶器官达到最大药物活性，局部应用能限制TXA在全身续积，也扩大了TXA的适应人群。Seo[9]等报道局部应用TXA能减少约400 mL的失血量，术后Hb下降值减少了约1.3 g/dl。Ishida[10]报道了TKA术中局部应用TXA不仅能减少总失血量而且能减轻术侧肢体肿胀程度。Yang[11]在不使用引流的情况下，与安慰剂组相比，局部组的隐性失血量减少了(169±51)mL。口服TXA需要2 h达到最大血药浓度，Mohammad[12]进行了一项双盲随机对照试验，实验组在术前2 h，术后6 h，12 h，18 h口服1 g TXA，对照组不接受TXA，结果显示显著减少术后失血量和血Hb下降值，且不增加VTE事件。

3 TXA不同使用方式的疗效对比

(1)与静脉组相比，局部组的止血靶向性更显著：Wind比较了静脉与局部应用TXA 对TKA失血量的影响，发现了局部组无一人输血，而静脉组输血率为0.3%。Seo[9]的一项随机对照研究直接比较了静脉、关节腔内应用TXA的疗效，认为局部应用TXA在减少引流失血量方面更具有优势且全身并发症也相对较小，然而静脉组更能有效减少Hb下降值。Brian[13]比较了1 gTXA术前静脉滴注与3 gTXA稀释到100 mL生理盐水中通过引流管局部灌注于关节腔的疗效，局部组的Hb下降值(2.2 vs. 2.8)及输血率(0% vs. 2.4%)均显著低于静脉组，然而两组的住院时间和VTE事件无差异。Mohammad[12]在术后通过引流管逆向注射TXA并夹闭引流管1 h，认为静脉组更能有效减少Hb最大下降值，局部组更能有效减少术后引流失血量。Wang[14]对TXA局部和静脉使用方式进行了一项Meta析，结果显示两组的术后总引流量、总失血量、Hb最大下降值、人均输血率、输血比例、VTE事件并无统计学差异。(2)口服与静脉滴注的疗效对比：Zohar[15]比较了TKA患者口服TXA与静脉应用TXA的疗效，发现两者术后12 h的引流失血量无显著差异，且口服简单易行。(3)联合组在减少术后并发症发面更具优势：Lin[16]对120患者做了一次前瞻性临床随机对照研究，患者被分为局部组、联合组和对照组。局部组将1 g TXA稀释于20 mL生理盐水中进行关节腔注射。联合组在切皮前15 min静滴1 g TXA,再用1 g TXA混合20 mL生理盐水中注射关节腔内。对照组只注射生理盐水。结果：联合组的术后引流总量、平均总失血量、术后第1,3天Hb最大下降值明显低于局部组和对照组。Huang[17]也得出了相似的结论：联合组与局部组的输血率和总失血量无显著差异，然而联合组的Hb下降值、引流量、术后膝关疼痛、肿胀程度、住院时间、患者满意度均少于对照组。

4 TXA在双侧膝关节置换的应用

Robin[18]将TXA用于双侧膝关节同期置换，并将术后引流血进行自体回输，应用不同剂量即10 mg/kg组、15 mg/kg组、安慰剂组于松止血带前10 min、术后30 min分别两次静脉滴注，认为使用TXA的术后总失血量、输血量、输血率均显著低于对照组，且15 mg/kg组效果更佳。RAVIRAJ[19]采用10 mg/kg的剂量但并未进行自体血回输，实验组、安慰剂组术后Hb最大下降值分别为(1.29±0.436)mL，(1.46±0.340)mL，引流失血量(402±24.49)mL，(569.4±56.33)mL，人均输血单位数为0.07 U，0.3 U。

5 TXA在膝关节翻修术中的应用及经济效益

由于膝关节翻修术创伤大、失血量多，良好的手术止血对减少围手术期并发症至关重要。Christopher[20]将TXA在膝关节翻修术中的应用进行了回顾性分析，该研究回顾了113位接受10 mg/kg单次剂量的患者，治疗组、安慰剂组的输血率分别是4.6%，19.1%，输血单位分别是3 U，25 U，VTE事件无统计学差异。TXA价格低廉可被患者接受。

6 TXA在TKA应用中存在的争议

(1)TXA的最佳剂量、剂次：根据目前的文献报道静脉滴注的剂量在10～20 mg/kg，局部剂量在1～3 g时对减少失血量有较高的疗效。但TXA的最佳剂量至今仍存争议，目前颇受青睐的是术中使用10 mg/kg(最多)，15 mg/kg，20 mg/kg的单次剂量或统一剂量(1 g)。Brett[21]通过一项随机对照试验，探究统一剂量组(1 g)与个体化剂量组(20 mg/kg)总失血量差异，结果统一剂量组、个体化剂量组总失血量分别为(293.75±77.96)mL，(356.50±77.61)mL，无统计学差异。(2)TXA的最佳应用途径和时机：静滴TXA能快速有效的对靶部位进行止血，却避免不了全身处于高凝状态的弊端，局部应用扩大了适应人群，然而效率似乎欠佳。最近的一些研究发现单次给药并不是最佳给药途径，Benoni[4]认为术前术中联合剂量更能显著减少总失血量和输血率。有学者认为缝合切口前静滴能显著减少术后总失血量及输血率，术后3 h重复应用能进一步减少引流量，却不能进一步降低患者输血率。虽然通过静脉给予重复剂量能有效地减少失血，但也要衡量增加VTE的风险。(3)抗凝与抗纤溶时机的选择：经大量的临床试验证实TXA的应用并不影响凝血功能，但也要考虑减少血凝块降解的同时会增加术后发生VTE的风险，一些学者认为可以根据术后Hb值或术后6～12 h引流量来决定抗凝药物的使用，从而达到抗纤溶与抗凝血的平衡。(4)TXA的安全性：大量的荟萃分析显示使用TXA并未增加TKA患者发生血栓栓塞的风险。Wu[22]筛选了1966-2013年共34个符合纳入标准随机对照试验并进行了荟萃分析，结果静脉或局部使用TXA组与安慰剂组相比，VTE发生率无显著差异。大量的临床研究及Meta分析认为局部使用TXA并未增加血栓栓塞事件风险。

尽管最新报道倾向于在TKA松开止血带前5～15 min静脉滴注10～20 mg/kg TXA并联合局部使用1～2 g以最大限度减少失血量和输血率，但最佳剂量、剂次和应用方式在国际上仍未达成统一。由于大部分临床研究样本量较小、随访时间短，并没有强有力的证据证明TXA与血栓栓塞事件的确切关系，而以往的文献几乎都排除了有明显心血管疾病和血栓栓塞病史的患者，也有报道极少数病例出现了急性肾衰、冠状动脉闭塞症、动脉血栓形成和脑血栓形成，故仍需更大样本量的临床研究和更长的随访时间来证实TXA的安全性。目前TKA术后抗凝药物参差不齐、使用时机也有差异，需要进一步探究术后抗凝药的最佳使用时机，使得抗凝与抗纤溶达到最契和的平衡状态，从而在较安全的范围内最大程度减少失血。鉴于局部和静脉使用TXA的优势各不相同，建议进一步研究个体化用药即对于高龄及血栓栓塞高风险患者可考虑多模式联合用药。

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新疆医科大学第六附属医院 关节外一科，新疆 乌鲁木齐 830000

杨昆鹏(1989-)，男，在读研究生。

姜侃，男，主任医师，副教授，E-mail:990508185@qq.com。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.02.056

R 687.42

A

1008-7044(2017)02-0251-03

2016-05-19)