血清胱抑素C、尿酸与缺血性脑血管病颈动脉粥样硬化的关系

费琳++王永红

摘要：目的 探討血清胱抑素C、尿酸与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化的关系。方法 选择缺血性脑血管病患者250例，应用彩色多普勒超声检查患者颈动脉内-中膜厚度（IMT），综合评估患者颈动脉粥样硬化程度及斑块性质。选择同期250名年龄和性别相匹配的健康体检者作为对照组，观察两组之间胱抑素C、尿酸的差异。运用逻辑回归分析方法分析血清胱抑素C、尿酸对缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化的作用。结果 ①病例组血清胱抑素C值[1.00（0.21）μmol/L]显著高于对照组[0.92（0.17）μmol/L]，病例组尿酸值[300（85.25）μmol/L]显著高于对照组[286（94.25）μmol/L]，差异均有统计学意义（均P<0.05）；②缺血性脑血管病患者颈动脉IMT增厚组和斑块形成组血清胱抑素C浓度显著高于颈动脉IMT正常组，斑块形成组尿酸水平显著高于颈动脉IMT正常组，差异均有统计学意义（P<0.05），其余组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。③多元逻辑回归分析显示，胱抑素C水平升高是颈动脉粥样斑块形成的独立危险因素（OR=1.052，95%CI：1.029-1.075）。结论 ①血清胱抑素C、尿酸水平升高是发生缺血性脑血管病的重要危险因素；②血清胱抑素C升高与缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化的形成及发展密切相关，检测血清胱抑素C水平可以反映其颈动脉粥样硬化程度。

关键词：缺血性脑血管病；颈动脉粥样硬化；血清胱抑素C；尿酸

The Relationship between Serum Cystatin C， Uric Acid and Carotid Atherosclerosis in Ischemic Cerebrovascular Disease

FEI Lin，WANG Yong-hong

（Department of Internal Medicine-Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To investigate the relationship betweenserumcystatin C （Cys-C） ，uric acid （UA） level andcarotid atheroscleroticin patientswith ischemic cerebrovascular disease（ICVD）. Methods A total of 250 patients with first-ever ischemic stroke.Color Doppler ultrasound of carotid artery wasused to detect the carotid artery intima-mediathickness （IMT）.The degree of CAS in patients was assessed comprehensively.selecting 250 age and sex-matched healthy controls as control group.The Cys-C，UA concentrations indexes were measuredby an enzymatic method and carefully analyzed.Therelationship betweenthe serum Cys-C，UA level and the carotid atherosclerotic plaques were analyzed. Results ①The levels of Cys-C，UA in patients with ischemic cerebrovascular disease was higher than thatof the controlsubjects（P<0.05）.②Wefound that the serum Cys-Clevelsinboth IMT thickening and the plaque formation groupswere significantly higher than the normal IMT group（P<0.05）.And UA levels of the plaque formation group were significantly higher than the normalIMT group（P<0.05）.③Multivariate logistic regression analysisshowed that the increasedCys-C level was an independent risk factor for carotidatherosclerotic plaque formation（OR =1.052，95%CI： 1.029-1.075）.Conclusion Cystatin-C， Uric acid are independentrisk factors forischemic cerebrovascular disease.Cys-C is an independentrisk factor for carotid atherosclerotic plaque formationin patients with ischemic cerebrovascular disease.

Key words：Ischemic cerebrovascular disease；Atherosclerosis； Cystatin-C；Uric acid

脑血管病已经成为了中国致死、致残的主要疾病之一，其中缺血性脑血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）占70%[1]。颈动脉粥样硬化是缺血性脑血管病发生的重要危险因素[2]。血清胱抑素C及尿酸水平增高是肾脏功能损害的相关标志物，近期，探讨血清胱抑素C、尿酸水平与心脑血管疾病关系的相关研究受到广泛关注。有研究认为，血清胱抑素C、尿酸参与炎症反应和动脉粥样硬化的形成，与缺血性脑血管病的发生、发展密切相关[3-4]。本研究旨在探討患者血清胱抑素C、尿酸水平与ICVD患者颈动脉粥样硬化的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选自2015年1月～2016年4月在重庆医科大学附属第一医院就诊的缺血性脑血管病患者（包括脑梗死和短暂性脑缺血发作），纳入标准：①首次发生缺血性脑血管病，既往无卒中或其他原因导致的严重神经功能缺损；发病时间≤7 d。②所有入选病例均符合第四届全国脑血管病会议的诊断标准[5]，发病 3 d内经头部 MRI和（或）CT检查确诊。③均行颈动脉超声。共纳入250例患者，男215例，女112例。其中脑梗死164例，短暂性脑缺血发作（TIA）63例。平均年龄为（60.64±10.47）岁。另选取250名年龄和性别相匹配的健康体检者为对照组，平均年龄（60.84±8.30）岁，经头颅CT/MRI证实无异常。排除标准：①脑梗死后出血转化或合并症状性脑出血患者，颅内静脉窦血栓形成，烟雾病、脑动脉夹层等所致的脑梗死；②心源性脑栓塞；③有严重的心、肝、肾功能不全者。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 详细询问患者病史，收集其临床资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病史等。糖尿病诊断：血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已诊断为糖尿病正在使用降糖治疗；高血压诊断：连续2次在静息状态下收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，或有明确的高血压病史。

1.2.2生化指标测定 收集ICVD患者和对照组入院后空腹>12 h的静脉血3 ml，应用全自动生化分析仪检测总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，载脂蛋白A1、尿酸、胱抑素C等。

1.2.3颈动脉超声检查 采用荷兰 Philips IU22 彩色多普勒超声诊断仪，选择3.0～9.0 MHz 线阵及 2.0～5.0 MHz凸阵探头，检查由超声科两位主治医师以上的人员进行。沿颈动脉走行自下而上连续扫描，检测颈动脉内-中膜厚度（IMT）、有无斑块及斑块性质。参照Touboul等[6]的标准，IMT≥1.0mm为内-中膜增厚，IMT>1.5mm或大于周围正常IMT值至少0.5mm，或大于周围正常 IMT值的50%以上，且凸向管腔的局部结构变化为斑块形成。根据斑块形态学和回声特点将斑块分为4种类型：扁平斑、硬斑、溃疡斑和软斑。其中软斑、 溃疡斑为不稳定斑块，扁平斑、硬斑为稳定性斑块。

1.3统计学分析 采用SPSS19.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以（x±s）表示，偏态分布的计量资料采用中位数M（QR）表示。符合正态分布的组间比较采用t检验，偏态分布采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。多因素分析采用多元逐步Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICVD患者与健康对照组一般资料比较 ICVD患者吸烟、饮酒史、家族史，高血压病、糖尿病疾病史，血清胱抑素C、尿酸、甘油三脂浓度与对照组比较， 差异均有统计学意义（P<0.05）。而总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白A水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 ICVD患者颈动脉超声结果 在250例ICVD患者中，62例颈动脉IMT正常，47例颈动脉IMT增厚，141例有斑块形成。在141例斑块形成患者中，不稳定性斑块37例（26.2%），稳定性斑块有104例（73.8%）。

ICVD患者颈动脉IMT增厚组和斑块形成组血清胱抑素C浓度显著高于颈动脉IMT正常组，差异有统计学意义（q=-3.997，P=0.000；q=-7.241，P=0.000），颈动脉IMT斑块形成组血清胱抑素C浓度虽高于IMT增厚组（q=-1.961，P=0.150），但差异无统计学意义，见图1A。颈动脉斑块形成组尿酸水平显著高于颈动脉IMT正常组，差异有统计学意义（q=-2.447，P=0.040）。但IMT增厚组分别与正常组、斑块形成组比较，尿酸水平无明显差异（P>0.05），见图1B。

2.3血浆胱抑素C、尿酸水平与颈动脉粥样斑块稳定性的关系 在211例斑块形成的ICVD患者中，斑块稳定组与斑块不稳定组之间的血清胱抑素C、尿酸水平差异均无统计学意义（P>0.05），见图 2。

2.4影响颈动脉粥样斑块形成的多因素分析 以颈动脉粥样斑块形成为因变量，以患者年龄、性别、 吸烟史、 饮酒史、糖尿病史、高血压史、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、胱抑素C、尿酸浓度为自变量，对以上因素进行Logistic 回归分析，结果示，除高血压病、甘油三脂浓度外，血清胱抑素C浓度也是颈动脉粥样斑块形成的独立危险因素（OR=1.052，95% CI： 1.029-1.075），见表2。

3 讨论

随着人们生活水平的不断提高和人口老龄化问题日益严重，心脑血管疾病的发病率呈逐年上升趋势。而心脑血管疾病的发病目前认为最主要的原因为动脉粥样硬化[7]。其特征性病理改变是内膜粥样硬化斑块形成及动脉壁硬化。

血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的一种，通过抑制某些半胱氨酸蛋白酶，在动脉壁蛋白溶解和抗蛋白溶解平衡中发挥作用，并能调节细胞外基质产生和降解的平衡。当有炎症刺激时，可促进血管壁内皮细胞、平滑肌细胞分泌具有组织解离特性的半胱氨酸蛋白酶，促进血管壁的基质重构，参与动脉粥样硬化的病理发展过程[8]。相关研究发现[9]， 血清胱抑素C与动脉粥样硬化、冠心病等心脑血管疾病的发生、发展密切相关，已成为国内外研究热点。

尿酸是体内嘌呤类物质被分解代谢后产生的弱酸性结晶状化合物。近年来，血尿酸升高在脑血管病的患者中十分常见，关于血尿酸与心脑血管病的关系引起国内外众多学者的广泛关注，但血尿酸与缺血性脑卒中的关系尚不明确，不同学者的研究甚至有相反的结论。Weir[10]研究认为血清尿酸水平增高是急性缺血性脑病危险因素之一，血清尿酸水平与其病情严重程度呈正相关。Kumral E也[11]认为，血浆尿酸水平的升高，可能增加动脉粥样硬化和急性缺血性脑病的风险。相反，Chamorro[12]發现， 高尿酸对缺血性脑血管病具有保护作用，能改善其预后。

本研究显示，与同期健康对照组相比，缺血性脑血管病患者血清胱抑素C、尿酸水平明显升高，这提示胱抑素C、尿酸可能是发生急性缺血性脑血管病的重要危险因素。另外，通过对ICVD患者颈动脉不同分组进行研究，我们发现，随着颈动脉内中膜厚度的增加，血清胱抑素C、尿酸浓度逐渐升高。其中，颈动脉斑块形成组胱抑素C明显高于IMT正常组、IMT增厚组，而斑块形成组的尿酸水平明显高于IMT正常组，与IMT增厚组无明显差异。但是，当我们对存在颈动脉粥样斑块形成的ICVD患者斑块稳定性进行分析时，我们并没有发现血胱抑素C、尿酸水平与斑块稳定性之间存在显著相关性。进一步行缺血性脑血管病颈动脉粥样斑块形成多因素Logistic回归分析，我们发现，除了高血压病史、甘油三脂浓度以外，胱抑素C水平的升高也是颈动脉粥样斑块形成的危险因素，但尿酸与颈动脉粥样斑块形成无明显相关性。由此可见，随着动脉病变程度的增加，血清胱抑素C浓度也增加。

综上所述，血清胱抑素C、尿酸值升高可能是发生急性缺血性脑血管病的重要危险因素。通过检测血清胱抑素C水平，可以反映其颈动脉硬化严重程度，能够预测急性缺血性脑病的发生，为急性脑卒中的治疗与预防再发提供依据。但本研究样本量小，且为横断面研究，无法证实对于同一位研究对象，其血清胱抑素C、尿酸水平是否会随着颈动脉粥样硬化的发生和发展过程而有所变化。并且，胱抑素C、尿酸在急性缺血性脑血管病当中的作用机制及能否通过降低胱抑素C、尿酸水平以改善急性缺血性脑血管病患者的预后在国内外尚无明确的定论，今后有待于进一步大样本的前瞻性研究。

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[11]Kumral E，Karaman B，Orman M，et al.Association of uric acid and carotidarterydisease in patients with ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand，2013，130：11-17.

[12]CHAMORRO A，OBACH V，CERVERA A，et al.Prognosticsignificance of uric acid serum concentration in patientswith acute ischemic stroke[J].Stroke，2002，33（4）：1048-1052.

编辑/成森