养血清脑颗粒治疗中风后抑郁疗效及安全性的Meta分析*

王淑雅陈秀娟姜亚军，2△

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

·研究报告·

养血清脑颗粒治疗中风后抑郁疗效及安全性的Meta分析*

王淑雅1陈秀娟1姜亚军1，2△

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

目的 系统评价养血清脑颗粒治疗中风后抑郁的疗效及安全性，为临床药物治疗提供循证依据。方法利用计算机检索CNKI、中国生物医学文献数据库 （CBM）、万方数据库、维普期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library等数据库，搜集养血清脑颗粒治疗中风后抑郁的随机对照试验，检索时限为从建库至2016年4月10日。指定2名评价员分别筛选文献并对所纳入研究进行方法学质量评价，然后提取数据并利用RevMan5.3软件完成Meta分析。结果 最终10项随机对照试验纳入本Meta分析，包含1035例患者。养血清脑颗粒联合抗抑郁药治疗中风后抑郁≥28 d后，有效率、降低HAMD评分及 NIHSS评分的疗效均高于对照组（单独应用抗抑郁药）（P＜0.05）；而不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。养血清脑颗粒单独用药组的有效率、降低HAMD评分的疗效及不良反应发生率与对照组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论 养血清脑颗粒能够有效改善中风后抑郁症状，且治疗效果与临床上常用的抗抑郁药基本相当，并具有良好的安全性。但还需要设计上更严谨的多中心、大样本、随机对照试验来进一步证实此结论。【关键词】 中风后抑郁 养血清脑颗粒 抗抑郁药 Meta分析

中风后抑郁（PSD）是脑中风并发症中常见的一种继发性疾病［1］，其总体发病率高至50%［2］。现阶段较为认可的PSD发病机制是脑组织内五羟色胺及去甲肾上腺素等单胺类神经递质功能不足［3］。故选择性抑制神经元对五羟色胺再摄取类药物帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰等及新型抗抑郁药如黛力新等在其治疗中应用普遍，传统的三环类抗抑郁药如多塞平亦有极少使用，但以上药物均有较为明显的不良反应。中医学中无PSD这一病名，遵循辨病辨证相结合的原则，其大致归属于“中风”“郁证”范畴，郁证是中风所发生的变证，即《景岳全书》所阐述的“因病而郁”［4］。风、火、痰、瘀为主的病理因素在中风这一原发病的基础上相互胶结产生气机郁滞、瘀血内阻等病机变化；“气有余便是火”［5］，肝为刚阳之脏，属木应风，同时瘀血内阻而新血生化乏源，久之则形成血虚肝旺的病机特点。养血清脑颗粒主要成分是补血调血之四物汤（熟地黄、白芍、当归、川芎）配伍鸡血藤及行气活血之要药延胡索；平肝清肝药珍珠母、钩藤、夏枯草、决明子及疏经通络止痛之细辛等数中药的浓缩提取物，具有养血平肝、活血通络的功效，切合中风后抑郁的病机。以往其多用于头痛的治疗，近10余年来逐渐用以改善PSD的症状，但相关报道大多为简单的临床观察，确切疗效及安全性尚需进一步证实。本文通过Meta分析的方法评估养血清脑颗粒单独或联合抗抑郁药治疗PSD的随机临床对照试验，为临床治疗提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择 1）纳入标准：（1）研究类型为临床随机对照试验，中英文不限。（2）研究对象符合全国第4届脑血管病学术会议提出的脑血管疾病诊断标准［6］，CT/MRI影像检查明确为脑出血或脑梗死；符合第3版《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3）抑郁症有关诊断标准［7］；抑郁发生于脑中风后且与脑中风相关，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17/HAMD-24）评分8分以上；意识水平正常，不存在痴呆、精神症状，既往无抑郁症、精神类疾病病史，心、肝、肾、内分泌及甲状腺功能无异常；病程中常规脑中风治疗；性别、年龄、发病时间不限。（3）干预措施治疗组为养血清脑颗粒或养血清脑颗粒联合常用抗抑郁药，对照组为常用抗抑郁药，同一研究中治疗组与对照组所应用的抗抑郁药种类、品名、规格及剂量、用药周期相同；疗程≥28 d。（4）结局指标主要有有效率（HAMD评分减分率≥25%）、HAMD评分、NIHSS评分、不良反应发生率。2）排除标准：非临床随机对照试验；研究对象基线资料存在差异性；基础药理实验、个案、经验类文献；结局指标非本研究所关注的文献；多次发表、数据不准确及无法提取的文献；总样本量≤60例；应用干预措施之外的其他抗抑郁药及中药制剂。

1.2 文献检索方法 利用计算机检索CNKI、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library等数据库，根据需要以手工检索为辅助，由2名检索人员独立进行。检索词为 “养血清脑颗粒”“中风后抑郁”“中风后抑郁”“中风”“中风”“抑郁”“Yangxue Qingnao Granule”“Post Stroke Depression”“PSD”“Stroke”“Depression”，检索采用自由词与主题词相结合的方式。检索时限自各数据库建库至2016年4月10日。

1.3 文献筛选和质量评价 根据所制定的纳入与排除标准，2名评价员分别筛选所检出的文献，存在分歧时，进行讨论且由第3位评价员裁定是否纳入。先依次阅读文献标题、摘要，删除非临床随机对照试验，随后阅读所保留文献的全文，对照纳入标准判断是否入选。根据Jadad量表（改良版）所提供的评价方法，评定所纳入文献的质量，评价要点包含：随机序列的产生方法；是否进行随机化隐藏；是否使用盲法；撤/退出情况。总分为7分，最终总评分≤3分为低质量，≥4分则为高质量［8］。

1.4 资料信息提取 用办公软件Excel创建数据提取表以提取研究资料。包括以下几点：1）基本信息，具体为第一作者、发表时间（年）、纳入研究对象的特征、样本含量。2）干预措施，即所用药物、疗程。3）观察指标及数据。

1.5 统计学处理 利用Cochrane协作网的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。以比值比（OR）或相对危险度（RR）作为二分类变量的效应量，而连续型变量的则为标准化均差（SMD）。以α＝0.05、95%可信区间（CI）设定为显著性标准。当参与系统评价的各研究间无统计学异质性时 （I2＜50%），选取固定效应模型分析；当有统计学异质性时（I2≥50%），则选择使用随机效应模型，以森林图显示分析结果。

2 结 果

2.1 文献检索 检索数据库共获文献662篇，包括中文819篇（CNKI 786篇、万方33篇），英文0篇，弃去重复后余572篇，通过阅读文献题目及摘要初步筛选出52篇，进一步阅读所筛后文献的全文并参照纳入/排除标准最终确定纳入10篇。

2.2 纳入研究的基本情况与质量评价 见表1。最终确定纳入研究共10项，总样本量1035例，包含治疗组与对照组患者例数分别为534例、501例。据Jadad量表（改良版）评价方法，所纳入研究的方法学质量评价均为低质量。

2.3 Meta分析结果 1）养血清脑颗粒联合或不联合抗抑郁药治疗中风后抑郁的疗效分析：（1）有效率。设定HAMD评分减分率≥25%为有效，有效率即有效例数/总例数（%）。纳入文献中有7篇［9-10，12-16］观察并统计了有效率，共717例，其中治疗组360例，对照组357例。养血清脑颗粒联合或不联合抗抑郁药组有效率为88.33%，对照组为83.19%；当治疗组为养血清脑颗粒联合抗抑郁药时，与对照组78.90%的有效率对比，治疗组则是88.03%。参与评价的各项研究间无统计学异质性（P＞0.05，I2＝22%），使用固定效应模型。Meta分析结果表明：治疗组养血清脑颗粒联合抗抑郁药的有效率高于对照组［RR=1.12，95%CI（1.03，1.21），P＜0.05］；治疗组养血清脑颗粒的有效率与对照组比较差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.89，1.05），P＞0.05］。见图1。（2）HAMD评分。所纳入研究中有9篇［10-18］文献报道了HAMD评分，共969例患者，治疗组与对照组分别包含患者486例、483例。各项研究之间统计学异质性较明显（P＜0.00001，I2=92%），使用随机效应模型。Meta分析结果表明，养血清脑颗粒联合/不联合抗抑郁药降低HAMD评分的疗效优于对照组 ［SMD=-0.54，95%CI（-1.01，-0.07），P＜0.05］。当治疗组为养血清脑颗粒联合抗抑郁药时，降低HAMD评分的疗效优于对照组［SMD=-0.72，95%CI（-1.43，-0.02），P＜0.05］；而当治疗组为养血清脑颗粒时，降低HAMD评分的疗效与对照组相比差异无统计学意义［SMD=-0.18，95%CI（-0.46，0.11），P＞0.05］。见图2。（3）NIHSS评分。所纳入研究中有2篇［9，11］文献报道了NIHSS评分，共206例，治疗组与对照组各103例。各项研究之间具备统计学同质性（P＞0.05，I2=0%），故选取固定效应模型分析。Meta分析结果示，养血清脑颗粒联合抗抑郁药改善NIHSS评分的疗效优于对照组［SMD=-0.87，95%CI（-1.15，-0.58），P＜0.00001］。见图3。2）不良反应：所纳入研究中有 4篇［10，15-17］文献报道不良反应的发生，共486例，其中治疗组246例，对照组240例。养血清脑颗粒联合或不联合抗抑郁药组不良反应的发生率为6.91%，对照组为17.92%；当治疗组为养血清脑颗粒联合抗抑郁药时，不良反应发生率是12.50%，而对照组是18.75%；当治疗组为养血清脑颗粒时，不良反应的发生率为4.95%，对照组则是17.61%。纳入评价的各项研究之间有统计学异质性存在 （P＜0.05，I2=61%），使用随机效应模型。Meta分析结果表明，养血清脑颗粒联合/不联合抗抑郁药组不良反应的发生率与对照组比较差异无统计学意义［OR=0.31，95%CI（0.09，1.04），P＞0.05］；当治疗组为养血清脑颗粒联合抗抑郁药时，其不良反应发生率与对照组相比较差异无统计学意义［OR=0.47，95%CI（0.05，4.20），P＞0.05］；而治疗组是养血清脑颗粒时，与对照组相比，二者在不良反应发生率上差异无统计学意义［OR=0.21，95%CI（0.03，1.28），P＞0.05］。见图4。

表1 纳入研究的基本情况和质量评价

图1 两组有效率比较的Meta分析

图2 两组HAMD评分标准化均差比较的Meta分析

图3 两组NIHSS评分标准化均差比较的Meta分析

图4 两组不良反应发生率比较的Meta分析

3 讨 论

PSD是脑中风患者预后不良的重要原因。与无抑郁者相比，其神经功能恢复差，具体表现为更为低下的日常生活能力、更为严重的认知障碍及更高的死亡率［19］，因此早期、综合、高效的治疗至关重要。近年来，心理康复、针灸及物理治疗发展良好，但药物治疗始终不可替代。其中抗抑郁药物是重要的治疗手段［20］，然该类药物通常需2～4周以上方能充分显效，且不良反应较明显，患者依从性差［21］。而中药综合治疗、安全性好的特点展现出了独特的优势。

Meta分析结果提示养血清脑颗粒联合抗抑郁药治疗PSD≥28 d后有效率、降低HAMD评分的疗效均优于单独应用抗抑郁药；且能显著降低NIHSS评分，促进神经功能恢复。养血清脑颗粒单用时其有效率、降低HAMD评分与单独应用抗抑郁药疗效相当。此外，养血清脑颗粒联合或不联合抗抑郁药的不良反应发生率低于单独应用抗抑郁药，但差异无统计学意义。养血清脑颗粒应用于治疗PSD历时较短，具体药理机制尚不明确，与其所具备的改善微循环、促进神经功能恢复等作用可能有较大的相关性。孟冰辉等［22］认为养血清脑颗粒能抗血小板聚集、改善脑组织血供从而发挥抗抑郁的作用。明确的药理机制尚需更多的研究去探索验证。

本研究选择疗程≥28 d相关因素分析，有较大局限性，有药物疗效未充分体现可能性。美国医师协会指南推荐抗抑郁药应持续4个月［23］，但报道≥2个月疗程的文献少，无法进行系统评价。此外，本Meta分析所纳入的10项研究方法学质量均较低，样本量选择偏小，研究设计欠严谨，未采用盲法不能排除主观意向性分析，没有提及研究对象的失访/退出情况，绝大多数未提及明确的随机方法，以上因素导致检验效能较低，证据强度有限。因此，养血清脑颗粒治疗PSD的远期疗效及安全性尚无定论。

综上所述，养血清脑颗粒治疗PSD临床有效，且其安全性优于常规抗抑郁药，然而该药能否在临床中广泛应用还需要设计上更严谨的多中心、大样本、随机对照试验来进一步证实。

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Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Yangxue Qingnao Granule in the Treatment of Post-stroke Depression

WANG Shuya，CHEN Xiujuan，JIANG Yajun.
Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210029，China.

Objective：To systematically assess the efficacy and safety of Yangxue Qingnao Granule with or without antidepressants for post-stroke depression（PSD）.Methods：CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，PubMed，and Cochrane Library were searched for randomized controlled trials（RCT）of Yangxue Qingnao Granule in treating post-stroke depression from the time that the database was built to April 10，2016.Two researchers screened out the eligible studies and evaluated the quality of the included studies，then extracted date and made a Metaanalysis by RevMan5.3software.Results：10 RCTs involving 1035 patients entered the inclusion criteria.The Meta-analysis showed that：compared with the control group（treated with antidepressants），the treatment group（treated with Yangxue Qingnao Granule with antidepressants for at least 28 days）had higher efficiency，less HAMD and NIHSS scores（all P＜0.05）.There was no statistical difference in terms of the occurrences of adverse effects between the control group and treatment group（P＞0.05）.However，there was no statistical difference on efficiency，HAMD scores and occurrences of side effects between Yangxue Qingnao Granule and antidepressants（all P＞0.05）.Conclusion：On improving the symptoms of post-stroke depression，Yangxue Qingnao Granule is efficient and safe.Additionally，it has the similar effects as antidepressants.However，this conclusion needs to be confirmed by more randomized controlled trials of multi-center and large sample study.

Post-stroke depression；Yangxue Qingnao Granule；Antidepressants；Meta-analysis

R285.5

A

1004-745X（2017）01-0038-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.01.011

2016-09-03）

江苏省优势学科中西医结合专项基金；江苏省中医局基金资助项目（BE2016808）；2016江苏省省级名老中医药专家传承工作室建设

△通信作者（电子邮箱：yajun1962@163.com）