MACC1、c-Met蛋白在宫颈癌组织中的表达及其与盆腔淋巴结转移的相关性

李丰玲 姜 锋

MACC1、c-Met蛋白在宫颈癌组织中的表达及其与盆腔淋巴结转移的相关性

李丰玲 姜 锋

目的 研究结肠癌转移相关基因(MACC1)和人原癌基因编码蛋白(c-Met)在宫颈癌组织中的表达及其与盆腔淋巴结转移的相关性。方法 应用免疫组织化学法对MACC1和c-Met蛋白在不同宫颈组织中的表达情况进行检测，分析其表达情况与盆腔淋巴结转移之间的关系。结果 MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组和正常宫颈组中的阳性表达率比较有明显差异(P<0.05)；3组间MACC1和c-Met蛋白阳性表达率进行两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。Spearman等级相关性检验结果表明，MACC1和c-Met蛋白的表达呈正相关关系(γ=0.632，P=0.000)。肌层浸润深度及MACC1和c-Met蛋白阳性表达是影响宫颈癌盆腔淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。结论 MACC1和c-Met蛋白可能参与了宫颈癌的发生、发展，并与宫颈癌的侵袭转移有关，是宫颈癌盆腔淋巴结转移的独立高危因素，有重要的临床价值。

MACC1；c-Met；宫颈癌；盆腔淋巴结转移；相关性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:024～026)

宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，是最为常见的女性生殖道恶性肿瘤之一[1]。随着宫颈细胞学筛查应用的普遍，宫颈癌的发病率和死亡率不断下降，但由于社会生活的变化及高危型HPV持续感染的增加，宫颈癌的发病逐渐呈现较为明显的年轻化趋势[2-3]。宫颈癌的发病机制目前尚未完全阐明，因而对宫颈癌浸润和转移机制进行深入的研究，从分子水平上寻找到可用来提示宫颈癌浸润转移的分子标志物，将会对预测患者的预后、合理选取有效的治疗方法和提高患者生存率，具有极其重要的理论指导意义[4]。本文研究了MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌组织中的表达及其与盆腔淋巴结转移的相关性，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2013年2月至2015年12月收集我院120例患者的临床资料、患者手术切除的宫颈组织病理蜡块。按照组织性质的差异将其分为3组，其中宫颈癌组96例，宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ～Ⅲ组15例，正常宫颈组织9例。宫颈癌组患者年龄22～71岁，平均(46.12±6.35)岁；根据2009年国际妇产科联盟(FIGO)标准进行分级：包括ⅠB1期28例，ⅠB2期17例，ⅡA期28例，ⅡB期23例；有盆腔淋巴结转移43例，无盆腔淋巴结转移53例；高危型人乳头瘤病毒(HPV)阳性76例，阴性20例：低分化36例，高中分化60例；腺癌31例，鳞癌65例。本研究获得我院伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

把蜡块进行切片，用免疫组化(SAP)法对MACC1、c-Met蛋白进行测定。对各种组织细胞的染色情况进行观察，阳性为呈现棕黄色颗粒状或片状者。按照显色细胞所占的百分比进行计分[5]：①0分表示阳性细胞出现；②1分表示阳性细胞<10%；③2分表示10%<阳性细胞≤50%；④3分表示50%<阳性细胞≤80%；⑤4分表示阳性细胞>80%。按照细胞染色程度的不同进行计分[5]：①0分表示癌细胞无着色；②1分表示分癌细胞浅黄色；③2分表示癌细胞棕黄色；④3分表示癌细胞黄褐色。将上述2种评分结果相乘，相乘结果为0分表示阴性(-)，1～3分表示可疑(+)；4～12分表示阳性，其中4～8分为阳性(++)，9～12分为强阳性(+++)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 15.00软件，组间率的比较用2检验或Fisher确切概率法，相关性分析用Spearman等级相关检验，多因素分析用Logistic回归分析，以P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MACC1和c-Met蛋白在不同宫颈组织中的表达

MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组和正常宫颈组中的阳性表达率分别为81.25%、73.33%和0.00%；79.17%、60.00%和10.00%。3组间MACC1蛋白阳性表达率进行两两比较，宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组与正常宫颈组比较有明显差异(χ2=12.631，P=0.001；χ2=23.654，P=0.000)；宫颈癌组与CINⅡ～Ⅲ组比较无明显差异(P>0.05)。3组间c-Met蛋白阳性表达率进行两两比较，宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组与正常宫颈组比较有明显差异(χ2=5.925，P=0.009；χ2=16.532，P=0.000)；宫颈癌组与CINⅡ～Ⅲ组比较无明显差异(P>0.05)。见表1。

表1 MACC1和c-Met蛋白在不同宫颈组织中表达/例

2.2 在宫颈癌组织中MACC1和c-Met蛋白表达的相关性

在宫颈癌组织中MACC1和c-Met蛋白的阳性表达率分别为81.25%和79.17%，Spearman等级相关性检验结果表明，MACC1和c-Met蛋白的表达呈正相关关系(γ=0.632，P=0.000)。

2.3 MACC1和c-Met蛋白与宫颈癌盆腔淋巴结转移的相关性

经单因素分析，MACC1和c-Met蛋白阳性表达以及肌层脉管浸润、浸润深度、分化程度可能是宫颈癌盆腔淋巴结转移的高危因素(P<0.05)，年龄、肿瘤直径、组织类型、HPV高危型和临床分期与宫颈癌盆腔淋巴结转移无明显相关性(P>0.05)，见表2。

2.4 影响因素的多因素回归分析

将可能是影响淋巴结转移的5个高危因素进行Logistic回归分析，肌层浸润深度及MACC1和c-Met蛋白阳性表达是影响盆腔淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

3 讨论

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，也是全球妇科癌症死亡的首要原因，严重威胁着女性的身心健康。虽然手术治疗宫颈癌的临床疗效已被肯定，但其5年生存率近二十年来并没有得到显著的提高，治疗失败的主要原因为肿瘤淋巴结的转移。盆腔淋巴结转移是宫颈癌的局部区域转移中最为常见的。有无淋巴结转移，能对患者的治愈率和预后产生直接影响。对于早期宫颈癌的传统治疗方法包括根治性放疗或根治性子宫切除联合淋巴结清扫术，而在理论上，这两种治疗方法都是针对盆腔局部病灶的治疗[6]。因此根治性手术并不能改善有淋巴结转移的宫颈癌患者。对于存在淋巴结转移高危因素的患者应充分考虑相关的临床病理高危因素，制定个体化治疗方案，改善预后。

表2 MACC1和c-Met蛋白与宫颈癌盆腔淋巴结转移 的相关性(例，%)

表3 影响因素的多因素回归分析

肿瘤的侵袭转移是一个多阶段、复杂和连续的动态过程，在这个过程存在如特异蛋白、激素、癌基因和生长因子等能引起宫颈癌发生、发展和扩散转移的细胞因子。目前对宫颈癌淋巴结转移的预测方法主要采用PET-CT、MRI和CT等影像学检查，如果能找到合适的生物学肿瘤指标来预测盆腔淋巴结转移情况，则有重要的临床意义。Stein等[7]研究发现MACC1蛋白在正常组织中的表达水平明显低于结直肠癌患者，且在无转移的结直肠癌患者中的表达水平明显低于伴有转移的患者，表明MACC1蛋白可作为抗结直肠癌转移的治疗靶点。近来研究已证实，在肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等癌症组织中MACC1表达水平较高，其表达水平的升高与良性病变转变成恶性组织相关[8-10]。c-Met作为原癌基因，是由肝细胞生长因子单一配体激活，具有酪氨酸激酶活性，能诱导MACC1从细胞质到细胞核的易位，是细胞增殖、分化及修复过程中的重要因素。

本研究结果发现，MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组和正常宫颈组中的阳性表达率有明显差异(P<0.05)，即宫颈组织的恶性程度越高，这两种蛋白的阳性表达率就会越高；3组间MACC1和c-Met蛋白阳性表达率进行两两比较，宫颈癌组、CINⅡ～Ⅲ组与正常宫颈组比较均有明显差异(P<0.05)，提示这两种蛋白可能参与了宫颈癌的发生和发展；Spearman等级相关性检验结果表明，MACC1和c-Met蛋白的表达呈正相关关系(γ=0.632，P=0.000)，提示联合检测这两种蛋白的表达，将有助于判断患者的恶性程度；肌层浸润深度及MACC1和c-Met蛋白阳性表达是影响盆腔淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)，说明MACC1和c-Met蛋白在宫颈癌发生发展中可能发挥着重要作用，这两种蛋白可能与宫颈癌的侵袭转移相关，其在宫颈癌组织中的阳性表达可以预测盆腔淋巴结转移，能为评估预后和指导个体化的治疗提供重要的参考依据。推测其原因可能为：MACC1和c-Met蛋白通过与其特异性受体结合后，改变肿瘤细胞间的粘附，影响细胞外基质的降解，进而增强肿瘤细胞的运动能力，并促进肿瘤血管的生成等一系列途径来促进并诱导宫颈癌的发生、发展和向盆腔淋巴结浸润的转移，检测这些蛋白有助于判断宫颈癌的预后及干预治疗。

综上，MACC1和c-Met蛋白可能参与了宫颈癌的发生、发展，并与宫颈癌的侵袭转移有关，是宫颈癌盆腔淋巴结转移的独立高危因素，有重要的临床价值。

[1] Chandraditya C，Sankhadeep D，Nupur M，et al.Inactivation of PTCH1 is associated with the development of cervical carcinoma:clinical and prognostic implication〔J〕.Tumour Biol，2015，36(2):1143-1154.

[2] Tao X，Griffith CC，Zhou X，et al.History of high-risk HPV and Pap test results in a large cohort of patients with invasive cervical carcinoma:Experience from the largest women's hospital in China〔J〕.Cancer Cytopathol，2015，123(7):421-427.

[3] 王 清，胡 霞.宫颈液基细胞学及阴道镜在宫颈癌及癌前病变中的筛查作用〔J〕.实用癌症杂志，2015，30(7):1028-1030.

[4] 蒋乐萍.宫颈癌患者淋巴结转移的影响因素分析〔J〕.实用癌症杂志，2013，28(6):731-733.

[5] 周 娜，吴宜林.MACC1、c-Met蛋白在宫颈癌中的表达及与盆腔淋巴结转移的关系研究〔J〕.实用妇产科杂志，2014，30(3):199-203.

[6] Liu JY，Li YH，Zhang ZL，et al.The risk factors for the presence of pelvic lymph node metastasis in penile squamous cell carcinoma patients with inguinal lymph node dissection〔J〕.World J Urol，2013，31(6):1519-1524.

[7] Ulrike S，Susen B，Pia H，et al.Circulating MACC1 transcripts in colorectal cancer patient plasma predict metastasis and prognosis〔J〕.Plos One，2012，7(11):488-488.

[8] Qiu J，Huang P，Liu Q，et al.Identification of MACC1 as a novel prognostic marker in hepatocellular carcinoma〔J〕.J Transl Med，2011，9:166.

[9] Chen XP，Ren XP，Lan JY，et al.Analysis of HGF，MACC- 1，C-met and apoptosis-related genes in cervical carcinoma mice〔J〕.Mol Biol Rep，2014，41(3):1247-1256.

[10] Wang Z，Ming C，Yuan W，et al.Circulating MACC1 as a novel diagnostic and prognostic biomarker for nonsmall cell lung cancer〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2014，141(8):1353-1361.

(编辑：甘 艳)

Expression of MACC1 and c-Met in Cervical Carcinoma and Its Correlation with Pelvic Lymph Node Metastasis

LIFengling,JIANGFeng.

TheAffiliatedHospitalofShangluoVocationalandTechnicalCollege，Shangluo，726000

Objective To investigate the expression of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma and its correlation with pelvic lymph node metastasis.Methods 120 cases of patients with cervical carcinoma were selected.The expression of MACC1 and c-Met in different cervical tissues was detected by immunohistochemistry，and the relationship between the expression of the protein and the lymph node metastasis was analyzed.Results The positive expression rates of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma group，CIN Ⅱ～Ⅲ group and normal cervix group had significant difference(P<0.05);the positive expression rate of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma group and CIN Ⅱ～Ⅲ group with normal cervix group had obvious difference(P<0.05);the Spearman rank correlation test results showed that the expression of MACC1 and c-Met was positively correlated(γ=0.632，P=0.000);the depth of invasion and the positive expression of MACC1 and c-Met were independent risk factors for pelvic lymph node metastasis(P<0.05).Conclusion MACC1 and c-Met protein may be involved in the occurrence and development of cervical carcinoma，and related to the invasion and metastasis of cervical cancer，they are independent risk factors for cervical cancer and pelvic lymph node metastasis，and has important clinical value.

MACC1;c-Met;Cervical carcinoma;Pelvic lymph node metastasis;Correlation

726000 陕西省商洛职业技术学院附属医院(李丰玲)；710038 第四军医大学唐都医院(姜 锋)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.008

R737.33

A

1001-5930(2017)01-0024-03

2016-02-03

2016-06-28)