子宫颈细胞学未见异常的PCB患者的临床管理——附149例临床资料分析

裴志飞，林秀峰，石 云，毕 蕙

(北京大学第一医院妇产科，北京100034)

子宫颈细胞学未见异常的PCB患者的临床管理
——附149例临床资料分析

裴志飞，林秀峰，石 云，毕 蕙

(北京大学第一医院妇产科，北京100034)

目的 通过对细胞学未见异常的性交后出血(PCB)患者临床资料分析，探讨PCB的临床管理路径。方法 回顾性总结2013年11月至2016年5月就诊于北京大学第一医院妇产科门诊149例细胞学未见异常因PCB转诊阴道镜患者的人乳头瘤病毒(HPV)检测、阴道镜以及病理结果，分析PCB患者中子宫颈高级别病变以及浸润癌的风险，探讨PCB患者的管理。结果 149例细胞学未见异常因PCB转诊阴道镜的患者，年龄21～82岁，平均年龄42.91±10.83岁。阴道镜下活检病理共检出子宫颈上皮内瘤变2(CIN2) 4例，子宫颈浸润癌2例，CIN2+检出率为4.0%(6/149)。其中128例(85.9%，128/149)同时进行了HPV-DNA检测，123例检测阴性，占96.1%(123/128)；5例检测阳性，占3.9%(5/128)；在123例HPV阴性者中，共检出CIN2 1例(1/123，0.8%)，子宫颈癌1例(1/123，0.8%)，CIN2+检出率为1.6%(2/128)，在5例HPV阳性者中无CIN2+检出，在21例未行HPV检测者中共检出CIN2 3例(3/21，14.3%)，子宫颈癌1例(1/21，4.8%)，CIN2+检出率为19.0%(4/21)；未行HPV检测与行HPV检测的病例相比较，CIN2+的检出有统计学差异(χ2=14.271，P=0.004)，OR=14.824(95%CI：2.522～87.141)。结论 在细胞学未见异常的PCB中存在有较低的CIN2+风险，应重视排查，细胞学联合HPV检测均阴性可能减低PCB患者的CIN2+风险。

性交后出血；阴道镜；病理；子宫颈上皮内瘤变；免疫组织化学染色

性交后出血(postcoital bleeding，PCB)是既往妇科常见的转诊阴道镜的临床指征。由于既往的单一子宫颈细胞学筛查的敏感性相对有限，阴道镜检查在发现和诊断子宫颈高级别病变及浸润癌中起到了非常重要的作用。Tehranian 等[1]研究发现对于PCB患者，细胞学发现异常的敏感性为50%，特异性为86.5%，而阴道镜评价PCB的敏感性可达73%。但是，近年来随着子宫颈癌致癌病因的明确与人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)高危型(high risk，HR)的持续感染密切相关，且HPV检测广泛用于子宫颈癌的筛查以及筛查异常者的管理，很大程度提高了子宫颈癌筛查的敏感性，有可能改变PCB患者的临床管理路径。为了更好探讨PCB患者的临床管理，现将北京大学第一医院2013年11月至2016年5月妇科门诊细胞学未见异常因PCB转诊阴道镜检查的149例患者的临床资料进行回顾性总结。

1资料和方法

1.1一般资料

选取2013年11月至2016年5月就诊于北京大学第一医院妇产科门诊细胞学未见异常因PCB而转诊阴道镜门诊的患者共149例。患者年龄21～82岁，平均年龄42.91±10.83岁。所有患者均在北京大学第一医院妇产科门诊除外生殖道感染及子宫内膜病变引起的异常出血。1例PCB患者细胞学联合HPV检测结果均为阴性但在妇科门诊检查时高度可疑子宫颈浸润癌而转诊阴道镜检。

1.2子宫颈筛查及诊断

1.2.1液基细胞学检查

均采用ThinPrep液基细胞学(thinprep cytologic test，TCT)检查方法，采用特制的子宫颈刷收集宫颈管外口鳞柱交界及颈管内脱落细胞，并将其放入盛有专用保存液的小瓶内，经程序化处理制片、固定、染色后，由北京大学第一医院细胞学医师统一阅片，采用并按TBS(the Bethesda system)(2014)系统诊断。

1.2.2 HPV检测

采用HybriMax导流杂交法检测21种HPV亚型，其中高危亚型(High-risk types，HR-HPV)15种(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)，低危亚型(Low-risk types，HR-HPV)6种(6、11、42、43、44、cp8304)。

1.2.3阴道镜检查

阴道镜检查按照技术操作规范，按照国际宫颈病理与阴道镜(the international federation of cervical pathology and colposcopy，IFCPC)2011年阴道镜诊断术语统一评估及诊断。对于检查中有异常发现的患者，在病变最严重的部位行多点活检；对于阴道镜检查子宫颈转化区不能完全可见或完全不可见者，必要时行子宫颈管搔刮术。

1.2.4病理检查

所有活检标本均经10%福尔马林固定后送至北京大学第一医院病理科进行病理诊断及P16免疫组织学染色及结果判读。以组织病理学为诊断金标准。

1.3统计学方法

应用SPSS17软件进行数据处理及统计分析。分别分析不同病理级别中，TCT、HPV、阴道镜诊断、P16免疫组织化学检查的检测结果，用卡方检验分析病理CIN2及以上病变(简称CIN2+)病变及浸润癌中TCT、HPV、阴道镜诊断、P16免疫组织化学检查结果，所有P值均取双向，P<0.05认为有统计学意义。

2结果

2.1患者年龄

149例子宫颈细胞学筛查未见异常，因单纯PCB转诊阴道镜门诊的患者年龄21～82岁，平均年龄42.91±10.83岁。

2.2阴道镜检查及活检病理结果

在149例细胞学未见异常因PCB转诊阴道镜的患者中，60例因阴道镜未见异常未行子宫颈活检，占40.3%(60/149)，89例患者行阴道镜下活检(点活检/子宫颈管粘膜搔刮术(ECC)，占59.7%(89/149)。活检病理结果：炎症48例，占32.2%(48/149)；子宫颈息肉25例，占16.8%(25/149)；子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)1 为10例，占6.7%(10/149)；CIN2为4例，占2.7%(4/149)；CIN3为1例，占0.7%(1/149)，此例行LEEP术后病理结果为子宫颈浸润癌Ⅰa1期；子宫颈浸润癌1例，占0.7%(1/149)，此例患者因PCB就诊妇科门诊，细胞学+HPV检测结果均为阴性，因妇科检查高度可疑子宫颈浸润癌直接转诊阴道镜检查，镜下可疑为子宫颈浸润癌，经子宫颈多点活检病理证实。根据手术后的最终病理结果，在149例PCB患者中共检出CIN2为4例，子宫颈浸润癌2例，CIN2+检出率为4.0%(6/149)。

2.3 HPV-DNA检测结果与最终病理结果

149例细胞学未见异常者中的128例(85.9%，128/149)患者同时进行了HPV-DNA检测，其中123例阴性，占96.1%(123/128)，其检出CIN2 1例(1/123，0.8%)，子宫颈癌1例(1/123，0.8%)，CIN2+检出率为1.6%(2/128)；5例HPV-DNA检测阳性，占3.9%(5/128)，但无CIN2+检出。5例患者行HPV高危亚型检测，分别检出16、18、51、59、58单一亚型感染各一例；21例患者未行HPV-DNA检测，占14.1%(21/149)，其病理结果显示检出CIN2 3例(3/21，14.3%)，子宫颈癌1例(1/21，4.8%)，CIN2+检出率为19.0%(4/21)。

细胞学未见异常未行HPV检测与已行HPV检测的病例相比较，CIN2+的检出率有统计学差异(χ2=14.271，P=0.004)，OR=14.824(95%CI：2.522～87.141)。

2.4阴道镜下活检P16免疫组化染色结果与最终病理结果的比较

P16免疫组化检查结果：71例子宫颈活检组织同时进行了P16检测，其中阴性：63例，占88.7%(63/71)，阳性8例，占11.2%(8/71)。不同P16状态下的最终病理结果间的比较差异具有统计学意义(χ2=120.965，P=0.000)，见表1。

表1 P16免疫组化染色结果与病理结果间的比较[n(%)]

3讨论

3.1 PCB常见原因

PCB是妇科门诊患者就诊的常见症状主诉，Shapley等[2]对PCB的系统综述发现在横断面研究中，PCB患病率为0.7%～9%，生育年龄妇女年累计PCB的发病率为6%。据文献报道，PCB常见病因为子宫颈柱状上皮外翻、子宫颈息肉、子宫颈炎症等。Sahu等[3]对87例细胞学未见异常转诊阴道镜的PCB妇女的病因分析发现，50%的妇女无任何异常发现，在可识别的原因中占第1位的为柱状上皮异位(33.6%)，其次为子宫颈息肉(12.5%)、衣原体感染(2.3%)等。本研究显示149例细胞学未见异常的PCB病例中72.5%为阴道镜未见异常或病理证实为炎症，16.8%为子宫颈息肉，6.7%为CIN1，与文献报告的基本一致。

3.2 PCB存在子宫颈癌前病变及浸润癌的风险

虽然在PCB中最主要的病因为良性疾病(炎症、柱状上皮异位、子宫颈息肉等)，但仍有一定比例的子宫颈高级别病变及恶性肿瘤性疾病的检出。本研究显示149例细胞学未见异常的PCB中，CIN2检出率为2.7%，子宫颈浸润癌检出率1.3%。复习文献发现在PCB妇女中子宫颈高级别上皮内病变(high grade intraepithelial lesion，HSIL)检出率为2.2%～17.0%，恶性肿瘤如子宫颈癌、阴道癌或子宫内膜癌的发生率较低，为0.8%～4%[3-7]。

在临床上通常认为子宫颈癌前病变及早期浸润癌是没有临床症状的，但赵昀等[8]通过对132例HSIL患者的临床特点分析发现，子宫颈高度病变中有49.2%存在PCB。Shapley等[2]的综述显示，子宫颈浸润癌妇女中PCB的发生率为0.7%～39%。Myriokefalitaki等[9]总结发现，虽实行子宫颈癌筛查计划，仍有2/3的子宫颈浸润癌是通过症状进行诊断的，对于因症状诊断的子宫颈浸润癌中，仅有37.2%的患者诊断时为浸润癌Ⅰ期，且诊断时的年龄相对偏大。在所有浸润癌患者的症状中，绝经后出血是最常见的症状(33%)，其次是性交后出血(14.2%)。因此，在妇产科门诊对于患者的PCB主诉应予以重视，注重疾病的排查。

在芬兰子宫颈癌筛查项目研究中发现PCB的阳性预测值为1/220[10]。 Shapley等[2]的综述通过计算发现对于20～24岁的社区人群，PCB发现子宫颈癌的可能性为1 /44 000，但在45～54岁妇女中可能性上升为1/2 400，因此，年龄也是评价PCB妇女疾病风险的重要参考指标。

由此可见，在因PCB症状而就诊的患者中虽然发现良性病变的可能性大，但仍有检出子宫颈高级别病变甚至恶性肿瘤性病变的风险，尤其是在年龄偏大的妇女，应引起足够重视。

3.2.1细胞学阴性PCB的HSIL风险及恶性肿瘤风险

对于细胞学未见异常的PCB妇女子宫颈高级别病变及浸润癌的风险，查阅文献发现，Ray等[4]曾对134例细胞学未见异常因临床指征转诊阴道镜的妇女进行了回顾性研究，发现细胞学阴性因症状转诊阴道镜检查妇女的HSIL患病率2.2%；Sahu等[3]的研究中发现87例细胞学未见异常的PCB妇女，存在子宫颈上皮内瘤变几率为6.9%。无浸润性癌病例检出，本研究显示149例因PCB转诊阴道镜检查的妇女检出CIN2的几率为2.7%，检出浸润癌的几率为1.3%。所以在细胞学未见异常的PCB妇女中检出子宫颈癌前病变及浸润癌的风险仍远高于普通人群[11]，应引起足够的重视。

3.2.2细胞学联合HPV检测双阴性PCB者的HSIL风险与恶性肿瘤风险

目前尚未从文献中查阅到细胞学联合HPV检测双阴性的PCB者的HSIL或以上病变的风险数据。本研究显示123例细胞学联合HPV检测双阴性PCB者中，共检出CIN2 1例，子宫颈癌1例，CIN2及以上病变的检出率为1.6%(2/128)。细胞学未见异常未行HPV检测与已行HPV检测的PCB病例相比较(在已行HPV检测的128例PCB者中仅5例(5/128,3.9%)HPV阳性，且无CIN2+检出)，CIN2+的检出有统计学差异(P=0.004)，OR为14.824(95%CI：2.522～87.141)。但由于HPV阳性的病例少，今后需积累病例进一步论证细胞学未见异常HPV阴性或是阳性者的CIN2+风险。建议在细胞学未见异常的PCB患者中检测HPV，增加CIN2+检出率。

3.3 PCB是否需要转诊阴道镜检查

目前对于子宫颈癌的预防主要通过对适龄妇女的规律性筛查来发现高危妇女，并通过对高危妇女的系统管理以减少子宫颈癌的发生率及死亡率。既往的子宫颈癌筛查主要是子宫颈的细胞学检查，敏感性相对差。在PCB患者中宫颈细胞学检查假阴性率可达15.82%[12]。近年来，随着HPV自然史认识的深入，HPV检测逐渐应用于临床，明显提高了子宫颈癌筛查的敏感性[13]，来自欧洲瑞典、荷兰、英国、意大利等6国的7项随机队列研究发现HPV初筛阴性者6年累计CIN3+发病率(0.27%，95%CI：0.12%～0.45%)低于基线时细胞学阴性的妇女(0.97%，0.53%～1.34%)；包括大约47 000人群的横断面研究以及约8 600人的3年随访的ATHENA研究结果显示，单独cobas HPV阴性者3年CIN3+累积风险为0.34%，而HPV和细胞学均为阴性者3年CIN3+的累积风险的0.30%，两者无显著差异，均低于初筛时细胞学检查阴性者的3年CIN3+的累积风险[14]。由此可见，HPV检测的阴性结果的安全性更佳，可提供更长的阴性保护期。本研究也发现P16免疫组化染色阳性与阴性者之间的CIN2+检出有统计学差异，所以，对于形态学判定CIN2+病变困难时，增加P16免疫组织化学染色可协助诊断。

由于任何检测的敏感性、特异性均不可能达到100%，本研究对于细胞学未见异常甚至细胞学HPV检查双阴性的PCB妇女，仍有较低的子宫颈高级别病变以及子宫颈浸润癌的风险。因此，建议对于细胞学以及HPV检测双阴性的PCB妇女仍应综合评价其风险，适时转诊阴道镜检查。

3.4 PCB管理路径

对于PCB患者的管理，目前尚无可遵循的管理指南。英国曾对普通妇科门诊以及使用阴道镜管理PCB妇女进行了督导，发现60例PCB妇女33名(55%)首先转诊至普通妇科门诊，27名(45%)转诊至阴道镜诊所。调查包括是否进行了衣原体检测等，发现在这两个部门均缺乏必要的排查。督导结果建议虽然在PCB患者中存在严重异常的可能性不大，但合理规范的管理流程仍可以提高这些妇女的治疗效率[15]。英国还对1 020位管理PCB的咨询医生发放了调查问卷，收到了614位(60%)医生的回复。结果发现对于PCB妇女的管理尚缺乏规范。鉴于PCB与一些严重的病理结果相关，呼吁在基于最好的证据前提下谨慎地制定英国的规范管理[16]。

目前我国尚无针对于PCB的管理指南。建议PCB妇女应首诊于普通妇科门诊，通过 详尽病史的询问，包括PCB出现的频次、有无伴随症状、既往子宫颈癌筛查历史及有无异常发现，近期有无筛查、筛查的方法、肿瘤家族史等，判断是单纯的PCB还是异常子宫出血； 全面的妇科检查，注意子宫颈的外观，子宫颈的质地等，发现肉眼可见的浸润癌，及子宫颈炎症的排除(包括衣原体的检测)。对于肉眼可见或妇科检查可疑子宫颈浸润癌的妇女建议直接多点活检。对于肉眼未见或妇检未发现异常的妇女，如近3年未进行子宫颈癌筛查的妇女建议行子宫颈癌筛查，有条件的地方可以同时行细胞学+HPV检测。对于持续PCB即使子宫颈癌筛查未见异常者仍建议转诊阴道镜进一步检查。对于存在异常子宫出血的妇女还应注意除外引起异常子宫出血的病因，存在子宫内膜癌高危因素者应注意除外子宫内膜癌。

最新的研究评价了PCB妇女的阴道镜评估必要性。回顾性队列研究发现所有阴道镜下活检结果诊断CIN 2+的妇女，存在PCB可能性为13.1%。活检结果与年龄、绝经状况、婚姻状况、吸烟、存在PCB、HPV(+)间有统计学意义(均P<0.05)。但回归分析发现仅有吸烟、HPV(+)以及细胞学异常增加了CIN2病变的风险，OR分别为1.687、4.065、5.787(均P<0.05)。存在PVB并不增加CIN2的风险。Gulumser 等[17]认为阴道镜检查及活检应在PCB妇女存在下列情况下进行：吸烟、HPV阳性、细胞学异常时。

综上所述，虽然在PCB中子宫颈癌前病变及浸润癌的可能性较小，但仍不能完全除外，即使是在子宫颈癌细胞学+HPV双项筛查均阴性的情况下仍应高度重视。对于PCB的管理应综合分析其存在严重病变的风险以及可能部位，进行个性化管理。

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[专业责任编辑：张忠明]

Clinical management of PCB patients with no abnormal cervical cytology—Clinical data analysis of 149 cases

PEI Zhi-fei, LIN Xiu-feng, SHI Yun, BI Hui

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

ObjectiveTo explore clinical management path of postcoital bleeding (PCB) through analysis on clinical data of PCB patients with no abnormal cytology. Methods Human papilloma virus (HPV) test, colposcope and pathological results of 149 patients with no abnormal cytology and with PCB referrral colposcope were reviewed retrospectively. Risk of cervical high grade intraepithelial lesions and invasive cancer in PCB patients were analyzed, and clinical management of PCB patients was explored. Results There were 149 cases with no abnormal cytology and with PCB referral colposcope, aged 21-82 years with a mean age of 42.91±10.83 years. Totally 4 cases of cervical intraepithelial neoplasia 2 (CIN2) and 2 cases of invasive cervical carcinoma were detected by biopsy under colposcope, and detection rate of CIN2+ was 4.0% (6/149). Among them, 128 cases (85.9%, 128/149) were detected with HPV-DNA test simultaneously, and 123 cases were negative, accounting for 96.1% (123/128). Five cases were positive, accounting for 3.9% (5/128). Among 123 HPV negative cases, 1 case (1/123, 0.8%) of CIN2 and 1 case of invasive cervical carcinoma (1/123, 0.8%) were detected, and detection rate of CIN2+ was 1.6% (2/128). No CIN2+ was detected in 5 HPV positive cases. Three cases of CIN2 (3/21, 14.3%) and 1 case of invasive cervical carcinoma (1/21, 4.8%) were detected in 21 cases without HPV detection, and detection rate of CIN2+ was 19.0% (4/21). Comparison of cases without HPV test and cases with HPV test revealed that difference in detection of CIN2+ had statistical significance (χ2=14.271,P=0.004,OR=14.824, 95%CI: 2.522-87.141). Conclusion There is a low risk of CIN2+ in PCB patients with no abnormal cytology, and attention should be paid to clinical investigation. If cytology combined with HPV detection is negative, risk of CIN2+ for PCB patients may be reduced.

postcoital bleeding; colposcopy; pathological; cervical intraepithelial neoplasia (CIN); immunohistochemical staining

2016-7-28

裴志飞(1978-)，女，主治医师，主要从事宫颈疾病的临床诊疗工作。

毕 蕙，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.01.028

R711

A

1673-5293(2017)01-0081-03