TEG评价冠状动脉粥样硬化性心脏病患者PCI术后抗血小板治疗效果的临床研究

黎安玲，陈薇，胡汉宁，吕民

（武汉大学中南医院检验科，湖北武汉430071）

TEG评价冠状动脉粥样硬化性心脏病患者PCI术后抗血小板治疗效果的临床研究

黎安玲，陈薇，胡汉宁，吕民

（武汉大学中南医院检验科，湖北武汉430071）

目的评价采用血栓弹力图（TEG）观察经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者服用抗血小板药物后血小板抑制效果，以指导患者抗血小板聚集药物治疗的个性化调整。方法选择住院的98例冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）PCI术后患者。其中，76例联合服用阿司匹林与氯吡格雷作为联合用药组，22例单独用药患者分别单独服用阿司匹林（阿司匹林组，12例）和氯吡格雷（氯吡格雷组，10例）。采用TEG检测花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）途径诱导的血小板抑制率，分析两组血小板抑制率的差异。结果TEG检测结果发现阿司匹林组AA途径诱导和氯吡格雷组ADP途径诱导的血小板抑制率分别为（66.35±20.13）％和（50.26± 13.21）％，差异无统计学意义（P＞0.05）；与阿司匹林组AA途径和氯吡格雷组ADP途径诱导的血小板抑制率相比，联合用药组AA为（81.37±22.32）％，ADP为（57.66±24.32）％，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论阿司匹林与氯吡格雷均能起到很好的抗血小板作用，但氯吡格雷稍差，联合服用阿司匹林和氯吡格雷能起到更强的抗血小板作用。TEG检测能够有效识别患者对阿司匹林和/或氯吡格雷治疗的敏感性，从而采取针对性治疗措施。

血栓弹力图；血小板抑制率；阿司匹林；氯吡格雷

目前，联合应用氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板已成为冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者在接受经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后的标准治疗方法，其疗效和安全性已得到证实。但是由于每个人对抗血小板药物的敏感性不同，同一种药物敏感性低者血栓发生风险降低，而敏感性高者出血发生风险增加。文献报道，应用标准剂量氯吡格雷仍有4％～44％的患者对氯吡格雷无反应或未达到预期的抗血小板效果[1]。因此，抗血小板治疗引起的心血管事件在临床上受到越来越多的关注。采用血小板功能作为心血管不良事件的预后因素具有十分重要的意义，依据患者血小板功能进行抗血小板个性化治疗已成为临床焦点。血栓弹力图（Thrombelastography，TEG）能够实时反映凝血、血小板聚集及纤溶等变化，在CHD抗栓治疗、评估血小板活性及观察抗血小板聚集效果等方面能够起到重要作用[2]。本研究旨在通过TEG检测阿司匹林和氯吡格雷治疗后患者的血小板抑制率，探讨TEG作为抗血小板药物疗效的评价指标，对调整治疗方案的指导意义，为临床合理使用抗血小板药物提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年12月-2014年5月在武汉大学中南医院心内科住院的98例CHD患者，入院后冠状动脉造影显示支架植入指征，经患者同意后接受PCI治疗，其中阿司匹林与氯吡格雷联合治疗组、阿司匹林组和氯吡格雷组患者分别为76、12和10例。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗联合用药组术前服用氯吡格雷负荷量300 mg后改为75 mg；阿司匹林300 mg负荷剂量，术后均服用100 mg，长期口服；阿司匹林组剂量为100 mg/d；氯吡格雷组剂量为75 mg/d。3组患者他汀类、硝酸酯等常规用药相同。排除标准：①14 d内并发急性心肌梗死；②阿司匹林或氯吡格雷过敏；③各种血液系统疾病、出血性疾病或出血倾向；凝血酶原时间国际化标准比值＞2；④血小板计数＜100× 109/L；⑤有出血病史；⑥血红蛋白＜90 g/L的贫血患者；⑦肾功能不全（血肌酐＞221 mol/L）。

1.2.2 仪器与试剂①仪器：TEG5000型TEG血栓弹力图仪购自美国西芬斯公司；②试剂：1％Kaolin液、激活剂F因子（蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子组成）、1 mol/L的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）由西芬斯公司提供；③药品：阿司匹林由北京曙光药业有限责任公司提供，氯吡格雷由杭州赛诺菲公司提供。

1.2.3 血小板抑制率检测3组患者分别连续服用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林+氯吡格雷，7 d后晨起空腹行肘前静脉采血，枸橼酸钠和肝素抗凝管各1管，检测AA及ADP途径诱导的血小板抑制率。检测使用4个通道：①1％Kaolin液；②试剂1；③P1+AA；④P1+ADP。通道1：加1 ml枸橼酸钠抗凝血到高岭土管前处理，吸取340μl处理血样注入1通道反应杯中（已加入0.2 mol/L Cacl220 ml），再吸取10μl测试剂P1分别加入2、3及4通道，其中3和4通道再分别加入10μl AA和ADP试剂，吸取360μl肝素化全血注入2、3及4通道杯中，反复吸取杯中血样使之混合。记录最大血块强度及其相应的血小板抑制率。AA和ADP诱导的血小板抑制率由计算机软件根据以下公式计算：抑制率（％）=（ADP诱导的血凝块强度或ADP诱导的血凝块强度-纤维蛋白的凝块强度）/（凝血酶诱导的凝块强度-纤维蛋白的凝块强度）×100％。

1.2.4 TEG参数意义反应时间（reaction time，R）指血样置入TEG开始到纤维蛋白形成所用时间；凝固时间（coagulation time，K）指从R终点到曲线幅度达20 mm所需时间，反映血凝块形成速率；α角指纤维蛋白和血小板在凝块开始形成时的共同作用，反映凝血酶形成的速度；最大振幅（maximum ampli tudes，MA）反映正在形成血凝块的最大强度及稳定性。

1.2.5 抗血小板药物抵抗标准①氯吡格雷反应低下：服用氯吡格雷时ADP诱导的血小板聚集抑制率≤30％；②阿司匹林反应低下：服用阿司匹林时AA诱导的血小板聚集抑制率≤50％[2]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，3组间比较用方差分析，方差齐则行两两比较的LSD-t检验；计数资料以率表示，用χ2检验，α=0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

3组患者在年龄、性别构成、合并吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压比例方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 血栓弹力图参数

3组患者R时间、K时间、α角和MA值比较，经方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 血小板抑制率

联合用药组血小板抑制率大于单独用药组（F= 21.837，P=0.002），而阿司匹林组AA途径血小板抑制率与氯吡格雷组ADP途径的血小板抑制率比较，差异无统计学意义（t=1.472，P=0.281）。见表3。

2.4 药物有效率

3组血小板抑制有效率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=1.385，P=0.374）。见表4。

表13 组患者一般资料比较

表23 组血栓弹力图参数比较（x±s）

表33 组用药方案血小板抑制率比较（％，x±s）

表43 组用药方案血小板抑制有效率比较例（％）

3 讨论

CHD是发病率较高的心血管疾病，其病因是冠状动脉狭窄、痉挛及供血不足所引发的心肌功能障碍及器质性病变，CHD的高危因素包括高血压、高血脂、糖尿病等[3-4]。另外，血小板及凝血纤溶系统功能紊乱是CHD发生、发展的重要原因，血栓形成前提是血小板黏附、聚集及激活。因此，阻止血小板凝聚、抑制凝血因子激活是预防血栓形成的重要措施[5]。随着药物洗脱支架的发展和普及，PCI成为CHD治疗的重要手段，支架内血栓形成也成为影响治疗效果和患者预后的重要因素。因此，PCI术后要进行正规的抗血小板治疗以预防支架内血栓形成[6-7]。2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会心肌血运重建指南[8]推荐大部分患者从围手术期开始，联合应用阿司匹林和一种血小板P2Y12抑制剂（如氯吡格雷）进行抗血小板治疗。然而，CHD的临床情况复杂，标准抗栓治疗方案及疗程常常不能兼顾疗效与风险，再加上不同患者对同一剂量的抗血小板药物可能存在反应差异，即使按照指南进行标准的抗血小板治疗，仍有急性缺血事件发生或者血栓形成[9-10]，因此对经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗效果的监测显得尤为重要。

抗血小板药物敏感性低，甚至不敏感是行PCI术患者术后发生缺血事件的重要原因。若用药后底物（AA或ADP）诱导的聚集率仍较高，即具有血小板高反应性，表明其可能存在抗血小板药物低反应，即药物抵抗，而药物低反应与不良心血管事件相关[11]。传统的抗血小板药物疗效的监测主要通过光学比浊法测定血小板聚集率，只能粗略估计血小板的功能，准确性较差，无法明确究竟是阿司匹林还是氯吡格雷抵抗造成的血小板抑制异常[12-13]。TEG是通过高敏感悬垂丝动态监测凝血、血小板聚集、纤溶等整个凝血过程，读取凝血及纤溶状态，显示凝血过程与血小板的交互作用，筛查不同原因的凝血异常，预测出血发生风险，指导成分输血和治疗及抗凝和促凝药物的疗效监测[14]，广泛应用于肝移植、心脏搭桥等围手术期凝血功能的监测和抗栓治疗、抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）的疗效评估[15]。目前，临床上主要通过AA途径（抑制环氧化酶减少TXA2生成）和ADP途径（抑制ADP受体）抑制血小板聚集。TEG能够检测引起血小板抑制率的途径（阿司匹林的AA途径；氯吡格雷的ADP途径），因此能够筛选敏感性高的抗血小板药物，从而对患者采取个性化治疗措施。本组98例冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI术后患者，单用氯吡格雷组与联合用药组患者，其ADP途径平均抑制率分别为50.26％和57.66％；单用阿司匹林组与联合用药组，其AA途径平均抑制率分别为66.35％和81.37％，虽然联合用药组的血小板抑制率均高于各自单独用药组，但与各自单独用药组比较差异无统计学意义，与张茹艳等[16]报道一致。尽管联合用药比单独用药对血小板的抑制率没有明显的协同加强作用，但是考虑患者的个体差异，临床上多倾向采用阿司匹林与氯吡格雷联合抗血小板治疗，联合用药能从两条途径抑制血小板聚集，以避免某一途径无效，从而使血小板抑制率符合要求。因此，冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI术后患者通常采用阿司匹林和氯吡格雷联合使用，双重抑制血小板聚集。本研究显示，单用阿司匹林组的平均AA抑制率为（66.35±20.13）％，高于单用氯吡格雷后ADP抑制率（50.26±13.21）％，与刘玲等[17]报道类似，即多数患者使用阿司匹林治疗能够显著通过AA途径抑制血小板聚集，而虽然氯吡格雷通过ADP途径抑制血小板聚集疗效较低，但大部分患者可以取得有效抑制效果，表明阿司匹林抗血小板作用优于氯吡格雷，CHD患者PCI术后应终身服用阿司匹林。对于存在药物低反应性的患者，则需要根据个体差异调整药物剂量，才能达到满意的效果，TEG检测可以及时发现对抗血小板药物不敏感的患者，有效地指导药物的临床应用，制定个体化的抗血小板治疗方案，降低冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI术后患者再发支架内血栓的风险[18]，对患者抗血小板个体化治疗具有一定的指导作用。

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（童颖丹 编辑）

Application of TEG in antiplatelet therapy after PCI in patients with atherosclerotic heart disease

An-ling Li,Wei Chen,Han-ning Hu,Min Lyu
(Clinical Laboratory,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430071,China)

Objective To study the action of thrombelastogram(TEG)in evaluating the efficacy of antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention(PCI)in patients with coronary artery disease,so as to guide the individualized adjustment of anti-platelet aggregation drugs.Methods Ninety-eight patients with coronary heart disease were selected after PCI.Among the 98 patients,76 patients were treated with Aspirin and Clopidogrel as the combination group and 12 patients were treated with Aspirin(Aspirin group)and 10 cases with Clopidogrel(Clopidogrel group).TEG was used to detect inhibition rate of platelet aggregation induced by arachidonic acid(AA)and adenosine diphosphate(ADP)receptor pathways.The effect of antiplatelet therapy was compared among the groups.Results The AA-induced platelet inhibition rate in the Aspirin group was(61.35±20.13)％,the ADP-induced platelet inhibition rate in the Clopidogrel group was (50.26±13.21)％;there was no statistical difference(P＞0.05).In the combined medication group,the platelet inhibition rate induced by AA and ADP pathways was(81.37±22.32)％and(57.66±24.32)％respectively, which was higher than that of AA pathway in the Aspirin group and ADP pathway in the Clopidogrel group, but there were no significant differences(allP＞0.05).The effective rate of anti-platelet therapy in the combination therapy group was a little higher than that in the separate medication groups.Conclusions Both Aspirin and Clopidogrel can have good effect of anti-platelet aggregation,but the effect of Clopidogrel is slightly worse.Combined medication of Aspirin and Clopidogrel can play a more powerful role of anti-platelet aggre－gation.Thrombelastogram is an effective tool for assessing platelet inhibition rate.The clinicians might find the Aspirin and Clopidogrel-resistant patients according to AA-and ADP-induced platelet inhibition rates, and then modulate the therapeutic regimen.

thrombelastography;platelet inhibition rate;Aspirin;Clopidogrel

R541.4

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.01.019

1005-8982（2017）01-0094-05

2015-11-18