慢性乙肝合并脂肪肝发病机制研究进展

赵晴 赵文霞

慢性乙肝合并脂肪肝发病机制研究进展

赵晴1赵文霞2

（1河南中医药大学第一临床医学院，郑州450000；2河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆病科，郑州450000）

我国慢性HBV感染人群基数较大，近些年随着人们生活水平的提高及饮食结构改变，非酒精性脂肪肝的人群亦

随之增加，但对慢乙肝合并脂肪肝的相关研究并不多。此文就国内外慢乙肝合并脂肪肝的发病机制研究做一综述。

慢性乙型病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；发病机制；综述；胁痛

据世界卫生组织(WHO)报道[1]：全球估计约有20亿人已感染乙肝病毒，而3.5亿～4亿人患有慢性(长期)肝脏感染，其中每年大约有600万人死于急性或慢性乙型肝炎。国内的流行病学调查显示，我国大约有50%～70%的人群曾受过HBV感染，其中，1～59岁人群HB－sAg阳性率为7.18%[2]。在当今社会，随着人们学习、工作压力的逐渐增大，不良的饮食及生活习惯等的作用，非酒精性脂肪肝(NAFLD)在全球的发病率已经从6.3%上升至33%[3]，成为仅次于病毒性肝炎的常见肝病，所以二者存在重叠发病的几率[4]。且慢乙肝合并脂肪肝后，两种肝脏损害因素叠加，可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生率进一步上升[5-7]。目前对慢乙肝合并脂肪肝的发病机制研究相对较少，本文综合了国内外学者对此两种疾病的发病机制的研究进展。

1 慢乙肝的发病机制

现代医学认为慢性乙型肝炎(CHB)的发病机制主要是免疫功能紊乱，导致机体免疫功能特异性损伤，最终导致HBV感染的慢性化[8]，以细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫损伤为主[9]。

2 脂肪肝的发病机制

3慢乙肝合并脂肪肝的发病机制研究

3.1 HBV病毒感染促进肝脏的脂肪变进程江宇泳等[10]认为血脂代谢紊乱在乙肝合并脂肪肝中并不显著，HBV慢性感染伴发脂肪肝的发病机制中，胰岛素抵抗及宿主代谢因素比病毒因素更占主导。

陈娟[11]通过建立HepG2/HBx细胞模型的实验表明HBx-LXRα-SREBP-1/FAS通路可能参与了调节脂质代谢相关基因的转录和表达，可能是引起肝细胞脂肪变发生的重要分子机制之一。王荣荣[12]通过比较慢性乙型肝炎合并NAFLD与单纯慢性乙型肝炎患者血浆中TNF-α、TGFβ1的变化，发现CHB合并NAFLD各组患者的血清TGFβ1水平与TNF-α浓度的高低与呈正相关。由于TNF-α可通过上调脂质合成的关键因子SREBP-1c mRNA的表达，使脂肪酸及TG合成增加、肝细胞脂质代谢失衡而导致脂肪变性”，进而推测CHB的炎症反应因子TNF-α通过促进TGFβ1的分泌，进一步加速CHB患者肝脏脂肪变性及纤维化进展。

韩玉香等[13]通过观察健肝降脂丸联合干扰素治疗CHB合并NAFLD的疗效，认为CHB患者由于肝内微循环出现障碍，肝细胞缺血缺氧，导致肝脏内脂肪酸氧化分解减少，从而使脂蛋白、三酰甘油与载脂蛋白的合成或输出减少，进而导致脂肪肝。脂肪肝可加快慢性病毒性肝炎的进程，大量脂肪沉积肝细胞引起肝脏功能紊乱，使肝脏正常结构遭到破坏，导致药物与含病毒的肝细胞膜的接触面积减少，这也是目前慢乙肝并发症临床抗病毒治疗效果不理想的原因之一。并从中医角度立论，提出“慢性HBV感染合并肝脂可归纳为湿热疫毒蕴结，肾阳不振，肝郁气滞，痰湿瘀浊停积胶着于肝。”何鼎淳等认为“肝脏也是脂蛋白合成的场所，CHB患者肝组织中各种不同程度的炎性细胞浸润及肝细胞坏死，影响甘油三酯和脂蛋白的合成，从而引起极低密度脂蛋白合成和排泄障碍，进而造成肝脂肪变”[14]。

Wong VW等[15]通过对香港普通人群（有或没有HBV感染）中脂肪肝的患病率进行横断面人群研究，提出了相反的结论——HBV复制可能干扰了宿主肝脂代谢反而有助于减少肝脂肪变发生。该调查显示HBV感染导致脂肪肝患病率降低，同时降低了高脂血症和代谢综合征的患病率，由此推论病毒复制可以影响脂质代谢。但该调查的局限性在于未对研究对象的营养、饮食、脂代谢等进行严密的大样本分组研究，排除肝病患者因食欲不振而造成脂肪变减轻的可能。

但也有部分学者认为CHB患者的脂肪变与病毒感染无关。李冰等[16]认为CHB合并NAFLD者两者之间的联系和相互影响目前并不十分明确。高亚维等[13]通过观察非酒精性脂肪肝患者及健康人群的血清胆红素水平，认为HBV感染者较正常人群NAFLD发病率高的机制与代谢因素和HBV病毒的非直接作用有关。Zheng RD等[17]通过分析并比较HBeAg阴性CHB患者有或无肝脂肪变性的临床和组织学特征，认为CHB合并脂肪肝则主要是因为宿主脂肪代谢异常，包括肥胖、血脂升高和胰岛素抵抗。但这些研究的局限性在于，其多数为临床资料分析，没有排除宿主因素的影响来探讨二者的关系。因此，HBV是否参与调节肝细胞脂代谢引起脂肪肝尚不能定论。

3.2 肝脏的脂肪变加速肝脏的损伤和纤维化进程李洪艳等[18]则通过研究并分析2622例受试者非酒精性脂肪肝肝纤维化评分（NAFLDFS）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）及胰岛素抵抗（IR）的相关性，证实“2种疾病（CHB、NAFLD）均有明显向肝纤维化进展的趋势。”但关于肝脂肪变性与CHB的肝细胞损害之间的关系目前观点不一。宓余强等[19]通过研究CHB患者肝脂肪变与肝脏HBsAg和HBcAg的关系，推论肝细胞脂肪变影响HBV在肝脏的生存环境，抑制HBV-DNA的复制及HBsAg的表达，从而以助宿主清除病毒。施军平等[20]则通过建立HBV感染合并脂肪肝的小鼠模型研究推论“慢性HBV感染合并肝脂肪变，HBV复制可能受到抑制”。李知玉等[21]通过分析79例血清ALT正常且HBsAg阳性合并脂肪肝患者的肝组织病理情况，指出年龄大于或等于40岁、乙肝e抗原（HBeAg）阴性、低病毒载量患者的组织学改变较重，肝组织损伤程度与脂肪肝程度无显著相关。滕颖等则认为按照上述文献的分析，合并NAFLD可降低HBV-DNA滴度及部分生化指标，同时减少抗原的表达，但病毒载量的降低反而加剧肝组织损伤，且损伤程度和脂肪肝程度无显著相关性。这明显是个相悖的推论[22]。而张诤等[23]通过建立慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的动物模型并分析建模过程中的数据发现肝脂肪变和NAFLD可能并不影响HBV的复制，且雌激素可发挥肝脏保护作用，减轻慢性HBV感染合并NAFLD所引发的肝脏损伤反应。

但是更多研究发现，肝细胞脂肪变与肝脏损伤之间存在一定关联。有研究发现肝脂肪变性程度较重以及已发生脂肪性肝炎的慢性HBV及HCV感染者更易发生2型糖尿病，而2型糖尿病和空腹血糖水平与进展性肝纤维化有关。

张要栋等[24]通过观察研究肝脂肪变性对慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗临床疗效的影响，认为肝脂肪变影响HBV-DNA转阴者ALT复常率，导致肝脂肪变组完全应答率显著低于无脂肪变组，这也可能与该研究总体生化学应答率偏低（低于病毒学应答率）有关。

4 展望

由于CHB不仅影响机体代谢，而且损伤肝细胞，有进展为肝硬化、肝癌的可能，NAFLD亦可损伤肝细胞，增加肝脏发生纤维化的概率，而此两种疾病协同作用于肝脏会加剧肝脏的损伤，故而旨在阐明此两种疾病的发病机制及相互影响、防止因协同损伤作用加速肝脏纤维化的进程的研究越来越受到重视。笔者认为，未来关于CHB合并NAFLD的研究须重视这两种疾病合并发病的临床表现和病理机制的复杂性的研究，以寻找遏制肝脏损伤的途径，提高患者远期生存率。

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Research on the Pathogenesis of Chronic Hepatitis B Complicated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

ZHAO Qing1,ZHAO Wenxia2
(1.The First Clinical Medical College,Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450000,China; 2.Department of Hepatobiliary and Dermatology,the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000,China)

The prevalence of chronic HBV infection in our country is relatively large.In recent years,with the improvement of people's living standard and the change of diet,the population of nonalcoholic fatty liver disease also increased,but related researches on chronic hepatitis B complicated with nonalcoholic fatty liver disease are not many.This article gave a review of domestic and foreign pathogenesis of chronic hepatitis b complicated with nonalcoholic fatty liver disease.

chronic hepatitis B;nonalcoholic fatty liver disease;pathogenesis;review;hypochondriac pain

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.12.067

1672-2779（2017）-12-0154-03

：李海燕本文校对：闫乐

2017-03-03）