阿立哌唑的临床应用与其不良反应

阿立哌唑（Aripiprazole）系二氢喹啉酮衍生物，早在1988年由日本大冢（Otsuka）公司发明，后经与美国百时美-施贵宝（Bristo-Myeres Squibb）公司进行联合研究开发，2002年11月时被FDA批准上市，2004年12月在国内合成用于临床。该药是第一个被称作“多巴胺系统稳定剂”的药物，国外许多专家把其誉为“第三代非典型抗精神病药物”。相对于第二代抗精神病药物而言，本药与多巴胺D2受体和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体同样具有较高的亲和力，不同的是，它并不是一个完全的D2受体拮抗剂，而是部分激动（6%的激动）/部分阻断（94%的阻断）多巴胺D2受体[1]，本药对D2受体起到作用后仍存在一定的内在活性，故认为本药对D2受体起到部分拮抗的作用，且对5-HT1A受体也起到部分激动作用，其此种作用机制恰恰适用于精神分裂症与双相情感障碍，因此认为在本类患者中的应用价值较高，而这也是本药在精神科的治疗中被越来越广泛应用的原因。

1 临床应用

1.1 精神分裂症治疗

研究显示，多巴胺亢进是精神分裂症阳性症状产生的主要原因，而阿立哌唑可较大程度上阻断多巴胺D2受体，以达到抗阳性症状的作用；同时药物还通过作用于5-HT2A受体来影响阴性症状，且除阻断5-HT2A受体以外，还阻断突触前膜上的5-HT1A受体而增加多巴胺功能、部分激动多巴胺D1和D2受体，故能较多地对阴性症状有益，更大程度地改善认知障碍[1]。Stip等[2]对阿立哌唑与第一代、第二代抗精神病药物在治疗精神分裂症及分裂情感障碍进行了随机双盲研究，结果提示阿立哌唑在精神分裂症的长期治疗，以及在难治性精神分裂症的治疗中都占有优势，同时其发生的不良反应少。

1.2 情感性精神障碍治疗

Yacham等[3]对使用阿立哌唑与安慰剂联合锂或丙戊酸盐治疗双相情感障碍（BPD）躁狂发作或混合发作做了一项长期预防复发的研究。该研究提示辅助阿立哌唑联合锂或丙戊酸盐对于预防双相障碍患者病情复发具有肯定的疗效。Berman等[4]选取了单用抗抑郁药治疗效果欠佳的抑郁症患者1 147例，其中827例进行8周的抗抑郁剂（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等）同时设置安慰剂对照组，结果显示，加用单盲的安慰剂辅助治疗，用以验证单用抗抑郁剂疗效的不充分性。并将治疗效果不佳的349例患者分别以安慰剂或阿立哌唑治疗，进行疗效判定，观察6周。结果显示：阿立哌唑组治疗后6周后通过蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）减分为10.1，安慰剂组则仅为6.4，比分之间的差异极为显著；同时疾病的缓解率显著高于安慰剂组，而不良反应导致的停药率较低，因此肯定了阿立哌唑的强效作用及安全性，进而肯定了其应用于本类患者的价值。

1.3 强迫障碍治疗

戴升太等[5]评估了小剂量阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症的疗效。该研究将99例强迫症患者随机数字表法分为3组：A组33例口服盐酸帕罗西汀40 mg/d，B组32例口服盐酸帕罗西汀40 mg/d+阿立哌唑2.5 mg/d，C组34例口服盐酸帕罗西汀40 mg/d+阿立哌唑5 mg/d。采用耶鲁布朗强迫量表（Y-BOCS）及副反应评定量表（TESS）评定3组临床疗效与不良反应发生情况。研究结果显示：治愈率A、B、C组分别为15.1%、28.1%、29.4%，总有效率A、B、C组分别为45.4%、68.7%、64.7%，B、C组治愈率、总有效率均显著高于A组（P＜0.05）；与此同时不良反应发生情况之间的差异则不明显，说明小剂量阿立哌唑作为增效剂治疗强迫症具有明显的增效作用，且无严重不良反应发生。

1.4 抽动障碍治疗

张艳等[6]将阿立哌唑治疗对儿童抽动障碍的临床疗效与安全性与盐酸硫必利进行对照性研究，通过将76例儿童抽动障碍患者随机分为阿立哌唑组和盐酸硫必利组各38例，分别以阿立哌唑与盐酸硫必利治疗，疗程均为12周。研究结果显示，两类药物的临床疗效方面差异不明显，表现为临床总有效率差异无统计学意义，而治疗后的耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分方面阿立哌唑则减分更高，说明其显效更快，而两组的不良反应量表（TESS）评估结果差异不明显，说明其安全性与盐酸硫必利基本一致。因此认为阿立哌唑的优势更为明显，与之显效更快、作用更为持久等因素有关。Budman等[7]在一项回顾性研究中也表明阿立哌唑在抽动障碍的治疗中临床结果有改善，且患者具有良好的耐受性。

1.5 孤独症

阿立哌唑于2009年被FDA批准治疗“孤独症伴随易激惹症状”的患儿（6～17岁）。Owen等[8]选取了98名伴有相关行为障碍的孤独症患者（6～17岁），进行了一项为期8周的随机双盲安慰剂对照研究，采用可变剂量法给药（阿立哌唑2～15 mg/d），使用异常行为量表（ABC）进行主要疗效评估,并比较CGI-I、CGI-S以及其他ABC分量表等次要疗效。研究显示，阿立哌唑对易激惹分量表总分及各项目分（比如不合适的哭闹、击打/跺脚）均有更好的改善作用，且在第1周开始就有显著改善。另外一项研究，Owen入组了218名伴有相关行为障碍的患者（6～17岁），采用固定剂量法给药，随机分成5、10、15 mg/d和安慰剂组，共计4组，为期8周，采用双盲随机安慰剂对照平行研究设计，评估工具与上一个试验相同，结果显示：15 mg/d剂量组从第1周开始以及5 mg/d和10 mg/d剂量组从第2周开始即表现出较好的改善作用，而于治疗的8周末其易激惹分量表评分改善更为显著，进而进一步肯定了阿立哌唑的临床疗效。

1.6 儿童多动综合征

Findling等[9]进行了一项为期6周的临床试验，入组了14名8～12岁诊断为ADHD的患者，以探讨阿立哌唑在治疗ADHD患者的疗效以及对患者认识功能的影响。采用ADHD评定量表、CGI-I、CGI-S、Conners持续执行测验等量表进行评定。入组的14名患者使用阿立哌唑的平均剂量为6.7 mg/d，结果显示：ADHD评定量表、CGI-I均出现显著改善，但参加试验的受试者的认识功能评定则没有出现显著变化或恶化。

1.7 痴呆

胡东辉等[10]收集了64例阿尔茨海默病性痴呆合并精神症状的患者，分为利培酮+多奈哌齐组（A组）和阿立哌唑+多奈哌齐组（B组），分别于治疗前和治疗后4周、8周，采用AD病理行为评定量表（BEHAV-AD）、副反应量表（TESS）评定疗效及不良反应。结果表明：B组治疗4周及8周BEHAV-AD评分均显著低于A组（P＜0.05），2组治疗后4周TESS评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗8周后B组TESS评分显著低于A组（P＜0.05）。如研究结果，采用阿立哌唑+多奈哌齐有助于较好的缓解阿尔茨海默病性痴呆的精神症状，且明显降低副反应的发生。De Deyn等[11]通过随机双盲与安慰剂对照的方式研究阿立哌唑对AD患者的应用效果，研究结果发现阿立哌唑（5～10 mg/d）对控制AD患者的精神症状疗效肯定，且患者耐受性好。

2 不良反应与安全性

2.1 多巴胺D2受体效应

2.1.1 锥体外系反应 不典型抗精神病药的锥体外系反应是研究的重点，而其之间的强度差异排列顺序基本如下，即利培酮最强，其次为齐拉西酮，再者为阿立哌唑，后面为奥氮平，而氯氮平与喹硫平最弱，且基本相似[1]。阿立哌唑基本位于中间位置，主要以静坐不能为主，较少出现类帕金森氏症和急性肌张力障碍。临床试验证明，静坐不能发生率比氟哌啶醇低（13.3%：46.7%）[12]，要加用抗帕金森氏症药的频率比典型抗精神病药显著降低，因此可将阿立哌唑用于典型抗精神病药治疗患者出现不能耐受锥体外系反应时的治疗。

2.1.2 催乳素水平控制效果 研究显示，抗精神病药对于高催乳素血症的发生影响程度明显，而其之间的强度差异排列顺序基本如下，即利培酮最强，氟哌啶醇次之，奥氮平再次之，然后是齐拉西酮、喹硫平及氯氮平，而阿立哌唑此方面作用最弱[13]。而高催乳素血症与乳腺癌的关系广受认知，其可进一步恶化乳腺癌，因此认为阿立哌唑适用于乳腺癌方面的患者。

2.1.3 焦虑失眠及消化道方面的不良反应 阿立哌唑对D2受体具有激动作用，此类作用的存在可导致患者焦虑和失眠等情况，进而引起患者出现头痛，且研究显示其发生率均在10%以上，同时其作为D2受体激动剂，还可引起多类消化道不良反应，如恶心、呕吐、消化不良、腹泻及其他情况等[1]。上述不良反应一般在治疗初期出现，是阿立哌唑治疗过程中较常见的不良反应，一般随着用药时间延长可逐渐缓解，另外也可以通过减慢加药速度避免[14]。

2.1.4 发热等不良情况 阿立哌唑与氯丙嗪对患者的体温影响相反，阿立哌唑通过激动D2受体引起患者出现发热的情况，而氯丙嗪则通过阻断D2受体引起患者出现体温降低的情况，但是此类不良反应的发生率多较低，一般均在1%以下[1]。

2.2 5-HT受体效应

2.2.1 拟5-HT1A受体效应 （1）引起焦虑及头痛等情况：本药对于5-HT具有抑制作用，主要为通过影响突触前膜上的5-HT1A受体引起焦虑等情况[1]；同时本药对于5-HT的抑制作用还可影响脑血管状态，进而引起头痛等不良情况[1]；（2）引起锥体外系反应等情况：本药还可对突触前膜5-HT2A受体起到阻断作用[15]，进而导致多巴胺脱抑制释放，但同时黑质-纹状体通路部分对于本药的此种作用则具有一定的阻断作用，而这也是其锥体外系反应相对较轻的主要原因，加之突触前膜上的5-HT1A受体受到激动的情况对于抑制5-HT2A受体的间接抑制作用也有效降低了锥体外系反应的发生。

2.2.2 抗5-HT2A受体效应 本药对于突触前膜5-HT2A受体的阻断作用可引起多巴胺脱抑制性释放，进而达到控制静坐不能的作用，同时进一步控制机体的催乳素表达情况。

2.3 抗α1受体效应

不典型抗精神病药物阻断α1受体由强到弱依次为利培酮＞氯氮平=喹硫平＞齐拉西酮＞奥氮平＞阿立哌唑[1]，故阿立哌唑的镇静程度理论上最轻，但一些研究发现，有50%～78%受试者服用阿立哌唑治疗后出现了镇静/嗜睡的不良反应。因嗜睡降低注意力，故服药后应避免开车或高空作业。另外，阿立哌唑阻断了α1受体，可引起尿失禁，其发生率高于10%[1]。

2.4 抗H1受体效应

抗精神病药物引起体重增加最重要的机制就是阻断H1受体，阻断H1受体效应由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑[1]。以阿立哌唑最弱，因此采用阿立哌唑治疗的患者在体重、血糖及血脂升高的控制方面优势更为明显。在一项对照研究中，一些患者由另一种非典型抗精神病药物治疗换成阿立哌唑治疗后，出现了显著的体重减轻[16]。

2.5 其它

2.5.1 心脏安全性 阿立哌唑延长QTC间期效应较利培酮为轻[17]，与安慰剂无显著差异。一项阿立哌唑与氯氮平治疗精神分裂症时心脏安全性的对比研究发现两者对QT间期延长的比例为0%：12%[18]。

2.5.2 生殖和哺乳 阿立哌唑不与人类的先天畸形相关联，但FDA认为其仍不能排除相关危险，故其为C类药物，同时也不适用于哺乳期妇女。

2.5.3 不良反应发生情况 众多与阿立哌唑不良反应相关的研究显示，皮疹、视物模糊、咳嗽、便秘、阴道炎、骨痛（＜1%）、麻木和极度疼痛是其主要不良反应，应引起重视[1]。

2.5.4 用药禁忌 具有癫痫病史和降低癫痫发作阈值的疾病（如阿尔茨海默病）者慎用。对阿立哌唑过敏者禁用。

综上所述，阿立哌唑除治疗精神分裂症、作为心境稳定剂治疗情感障碍外，对强迫障碍、抽动障碍、儿童孤独症、儿童多动症、老年性痴呆的治疗都有一定效果，同时目前尚未发现与阿立哌唑相关的血脂、血糖异常、心电图改变、体重增加或血催乳素水平升高等不良反应。其作为第一个多巴胺系统稳定剂，在精神科临床使用上日趋广泛。