阿立哌唑不良反应近况文献概述

2018-01-19孙振晓孙宇新于相芬

中国药物滥用防治杂志 2018年5期

关键词：阿立哌唑精神分裂症障碍

孙振晓，孙宇新，于相芬

（1.山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东省临沂市276005；2.山东大学医学院2013级，济南市250012）

阿立哌唑是一种多巴胺（DA）D2受体部分激动剂，可应用于精神分裂症、躁狂发作、双相情感障碍的维持治疗及抑郁障碍的辅助治疗等[1]。随着其在临床的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深入，现综述如下。

1 过敏反应

Nath S等报道1例21岁男性精神分裂症患者应用阿立哌唑20mg/d 治疗9天后，出现针尖大小麻疹样斑丘疹，呈鲜红色，瘙痒，无鳞屑，散布于胸腹部、上下肢、面部及口腔黏膜，不伴发热、咽痛、及关节痛，停用阿立哌唑4天后消失[2]。

2 过量

Christensen AP等分析239例阿立哌唑过量者的临床特征，86例系单一药物过量，153例为多种药物过量。单一药物组吞服阿立哌唑剂量中位数105mg(50～1680mg)，多种药物组为120mg(60～225mg)。常见症状为镇静（单一药物组为63%，多种药物组为50%），单一药物组无恶性心律失常及心电图异常。未见死亡病例。提示阿立哌唑过量临床症状轻微，仅为镇静，心血管安全性较好[3]。

3 眼部不良反应

3.1 短暂近视

Kumar KVP等报道1例22岁女性精神分裂症患者应用阿立哌唑20mg/d治疗3天后，出现双眼视物模糊，既往无眼病史。视力检查：双眼非矫正视力20/200，矫正视力20/20。前房角镜检查示双眼前房角变窄，范氏分级 II级，虹膜角膜角谢弗分级1级。右眼内压14mmHg,左眼内压16mmHg。停用阿立哌唑2周后，双眼视力恢复至20/20，前房角镜及眼底检查正常[4]。Karadağ H等报道1例30岁女性患者应用阿立哌唑5天后出现双眼无痛性视物模糊，非矫正视力为2/10，矫正视力10/10。加用比哌立登2mg/d，视物模糊减轻，停用阿立哌唑，换用棕榈酸帕利哌酮（75mg/m），其视力完全恢复[5]。阿立哌唑导致近视的机制未明，可能与对药物的特异反应引起睫状体与脉络膜积液，睫状体肿胀，导致睫状突向前旋转，引起纤毛沟变窄，虹膜及晶体位置前移，导致近视。另一种可能是药物进入晶状体，改变渗透状态，导致晶体肿胀，引起近视及房角闭合[4]。

3.2 急性闭角型青光眼

Shen E等报道1例45岁女性抑郁症患者，既往无眼病史，应用度洛西汀60mg/d治疗10年，加用阿立哌唑5mg/d后出现急性闭角型青光眼。右眼眼内压（IOP）16mmHg，左眼IOP 44mmHg。前房角镜检查示右眼虹膜结构变平，左眼房角闭合伴虹膜结构变平。开始降眼压治疗，行激光周边虹膜切除术。尽管建议停用阿立哌唑，但患者停用度洛西汀，继续应用阿立哌唑，且增至10mg/d，增量3个月后，左眼内压为32mmHg，房角闭合伴虹膜结构变平。行左眼虹膜成形术以降低眼压。停用阿立哌唑，1周后双眼房角增宽。其机制可能是阿立哌唑通过虹膜及睫状体的5-羟色胺（5-HT）能介导的瞳孔放大、睫状体上腔渗液所致[6]。

3.3 脉络膜视网膜病变

Faure C等报道1例47岁精神分裂症患者应用阿立哌唑8年后出现非典型视网膜病变，导致失明，多模态成像显示右眼大面积视网膜萎缩，主要在外侧视网膜，包括后极到上颞边缘，左眼浆液性视网膜脱离。视网膜电图显示视杆及视锥系统反应均减弱继而延迟，视网膜电图显示无光峰[7]。其机制未明，可能是药物对脉络膜视网膜的毒性，影响视网膜色素上皮细胞所致。

4 呼吸系统不良反应

4.1 高敏性肺炎

Gunasekaran K等报道1例36岁女性患者应用阿立哌唑后不久出现呼吸系统问题，4年后因进行性用力后气短来诊。CT示双肺部毛玻璃样阴影。支气管镜活检示肺泡壁增厚及淋巴细胞炎性渗出，提示慢性高敏性肺炎，停用阿立哌唑后，肺部症状改善[8]。

4.2 非心源性肺水肿

Cetin M等报道1例35岁女性强迫障碍患者长期应用舍曲林200mg/d治疗，加用阿立哌唑10mg/d 2个月后出现非心源性肺水肿，胸部X光及CT显示肺水肿及双侧胸腔积液。作者认为舍曲林为CYP2D6酶抑制剂，可升高阿立哌唑血药浓度引起毒性反应[9]。

5 对血压的影响

5.1 低血压

杨明华等报道1例31岁女性精神分裂症患者，应用利培酮4mg/d治疗，血压130/80mmHg,因体质量增加换用阿立哌唑，1周后增至20mg/d治疗，出现血压降低，为60-70/40-50mmHg，除起床时感头晕，平常未见不适，将阿立哌唑减至15mg/d,偶尔头晕好转，但血压仍低，换用利培酮3mg/d,1周后血压升至110-120/70-80mmHg[10]。

5.2 无症状性高血压

Seven H等报道1例56岁女性精神分裂患者，入院时体格检查未见异常。应用阿立哌唑5mg/d，渐增至15mg/d,9天后出现血压升高180/100mmHg,患者无心悸、头痛及意识模糊，实验室检查（血细胞、肝功、肾功、电解质、脂）及心电图正常，患者无内分泌或肾血管疾病史，停用阿立哌唑，血压在24小时内恢复。其机制可能与阿立哌唑与a1肾上腺素受体的高亲和力有关[11]。

6 呃逆

呃逆是由于膈肌、膈神经、迷走神经或3～5颈髓以上中枢神经受到刺激后引起一侧或双侧膈肌的阵发性痉挛[12]。已有数例阿立哌唑引起呃逆的报道[13,14]。阿立哌唑引起呃逆的机制未明，可能与其对多巴胺D2受体激动作用及5-HT2A受体阻断效应有关[15]。

7 泌尿系统不良反应

7.1 尿失禁

动物实验表明，在桥脑排尿中枢和脊髓激动D2受体，促进排尿。阿立哌唑可激动D2受体，引起尿失禁[16]。Gunes S报道2例患儿应用阿立哌唑治疗后出现夜间遗尿，停用后消失[17]。

7.2 尿潴留

Boyer MG等报道阿立哌唑致尿潴留1例[18]。

7.3 血尿

董丽平等报道1例18岁女性精神分裂症患者，既往身体健康，应用阿立哌唑10mg/d第2天出现血尿，无尿频、尿急、尿痛、发热、腰痛等，排除月经期，尿常规示红细胞5862/uL,蛋白（+），泌尿系及妇科超声检查未见异常。停用阿立哌唑，应用氨甲环酸注射液静滴，次日尿色转清，复查尿常规正常。换用喹硫平未再出现血尿。阿立哌唑引起血尿的机制未明，可能为药物对肾小球毛细血管的直接损害或过敏性血管炎所致[19]。

8 生殖系统不良反应

8.1 性欲亢进

刘永萍等报道1例38岁男性精神分裂症患者应用阿立哌唑20mg/d治疗8天后出现性功能亢进，阴茎勃起，追逐异性，换用利培酮治疗后未再出现[20]。Reddy B等亦报道阿立哌唑致性欲亢进2例[21]。

8.2 自发性射精

Eğilmez O等报道1例24岁男性精神分裂症患者，应用利培酮4mg/d治疗3年，婚后抱怨阴茎勃起不坚，性兴趣丧失，停用利培酮，应用阿立哌唑30mg/d7天后出现自发性射精，此时患者否认有性幻想或性欲增加，每日3～4次，泌尿科检查未发现器质性疾病。将阿立哌唑减量至15mg/d，3天后自发性射精消失[22]。

8.3 阴茎异常勃起

Trivedi SK等报道1例青少年精神分裂症患者，服用单一剂量阿立哌唑10mg、劳拉西泮2mg,7小时内出现阴茎异常勃起、疼痛，到泌尿科急诊，经局部冷敷、血管活性药物局部注射、阴茎海绵体灌洗术等处理，患者阴茎勃起消退，观察24小时出院。改用氨磺必利400mg/d、劳拉西泮2mg/d治疗，未再出现阴茎异常勃起[23]。其机制可能与药物阻断阴茎海绵体的α1肾上腺素受体有关，药物阻断α1肾上腺素受体，使血管扩张，导致海绵体充血，引起阴茎异常勃起[24]。

9 内分泌代谢系统不良反应

9.1 高催乳素血症乳溢

Sogawa R等对25例服用阿立哌唑的精神病患者，血清泌乳素水平测查发现，阿立哌唑致高泌乳素血症的发生率为44%（11/25），18例为单用阿立哌唑，7例为阿立哌唑合并其他抗精神病药物，单用阿立哌唑组泌乳素水平明显低于合并其他抗精神病药物者（5.45± 3.93 vs10.85 ± 5.53,P=0.02）。泌乳素水平与阿立哌唑剂量无明显相关性[25]。Joseph SP报道1例36岁女性妄想性障碍患者应用阿立哌唑后出现高催乳素血症[26]。Gunes S报道阿立哌唑致高泌乳素血症乳溢1例[27]。杨顺才等报道1例18岁女性精神分裂症患者，未婚，应用阿立哌唑20mg/d治疗2周后出现双侧乳房胀痛、少量乳汁分泌，血清催乳素41ug/L（正常＜20ug/L），头颅MRI未见异常，换用奥氮平治疗，2周后泌乳现象消失[28]。

9.2 低钠血症

Lin MW等报道阿立哌唑致低钠血症1例[29]。

10 白细胞减少

张红燕等报道1例33岁男性精神分裂症患者，血常规检查正常，应用阿立哌唑30mg/d治疗3个月后，白细胞降至3.6×109/L，加用利血生、维生素B4治疗10天后，白细胞2.8×109/L，骨髓穿刺细胞学检查未见异常，换用氨磺必利治疗，3周后，白细胞升至正常[30]。Majeed MH等报道1例7岁男性注意缺陷多动障碍患者应用阿立哌唑1mg/d控制攻击行为，第3天增至2mg/d。既往血常规检查正常。5天后，血常规检查示白细胞3.7×109/L,中性粒细胞绝对数（ANC）1.6×109/L,停用阿立哌唑3天后ANC 升至 2.7×109/L，1周后升至4.1×109/L。2周后和4周后随访，ANC分别为4.2×109/L 及 4.0×109/L[31]。

11 神经系统不良反应

11.1 抽动症状

Guo XL等报道1例30岁男性精神分裂症患者，应用奥氮平15mg/d治疗3年，体重明显增加，由55kg增至100kg,便停用奥氮平，精神病性症状重现，又服用奥氮平治疗，体重又增至112kg，患者拒绝服药。将奥氮平减至5mg/d，加用阿立哌唑5mg/d,后停用奥氮平，阿立哌唑增至10mg/d，患者仍有幻听及关系妄想，渐将阿立哌唑增至25mg/d，精神症状明显改善。家属告知在阿立哌唑增至10mg/d,患者出现偶尔挤眼、耸肩，增至25mg/d时频次增加。耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分39，为严重抽动症状。患者10岁时有单纯运动抽动障碍。头颅MRI及脑电图无异常。实验室检查正常。无抽动障碍家族史。1周内将阿立哌唑减至5mg/d,抽动症状减轻，并于1～4周后缓解。但精神症状重现，将阿立哌唑增至25mg/d,2周后精神症状消失，但抽动症状再现，换用利培酮5mg/d治疗，抽动症状消失[32]。

11.2 锥体外系反应

11.2.1 动眼危象

Nebhinani N等报道1例22岁女性边缘型人格障碍患者应用利培酮4mg/d治疗，1年后因体重明显增加，换用阿立哌唑10mg/d,渐增至30mg/d，患者情感症状、冲动性及攻击行为显著改善，但增至30mg/d 2周后出现阵发性双眼向上凝视，眼球不会转动，每次持续15～20分钟，加用苯海索2mg，缓解。停用苯海索，将阿立哌唑减至20mg/d，未再出现[33]。Suthar N等报道阿立哌唑致颈部肌张力障碍及动眼危象1例[34]。

11.2.2 迟发性运动障碍

已有数例阿立哌唑致迟发性运动障碍的报道。王雪报道1例64岁女性有精神病性症状的抑郁症患者，应用曲唑酮100mg/d合并阿立哌唑5mg/d治疗，5周后出现口-舌-颊三联征，且有肢体不自主运动，将阿立哌唑减至2.5mg/d，同时给予异丙嗪75mg/d治疗，第6周上述症状有所减轻，停用阿立哌唑，仅应用曲唑酮150mg/d治疗，第7周口-舌-颊三联征及肢体不自主运动均消失[35]。Lamberti M等报道1例13岁女性伴有轻度精神发育迟滞及行为问题的情感障碍患者应用阿立哌唑7.5mg/d治疗,3周后患者出现口部不自主运动及言语不清，患者家人立即停用阿立哌唑，2天后出现唇部沿垂直轴细微的节律性运动，累及舌部，出现连续性节律性挛缩，应用比哌立登2 mg/d治疗3周后症状消失[36]。Heitzmann E等报道1例74岁男性抑郁障碍患者，应用艾司西酞普兰10mg/d合并阿立哌唑5mg/d治疗，9个月后，患者出现口-舌-颊三联征及下肢舞蹈样运动，停用阿立哌唑，单一应用艾司西酞普兰20mg/d,抑郁症状部分改善。头颅MRI正常。仍存在异常运动，加用丁苯那嗪、氯硝西泮、巴氯芬疗效甚微。患者拒绝应用氯氮平。1年后出现膈肌痉挛导致劳累性呼吸困难，8个月后出现喉肌痉挛，表现持久的喘鸣。未再进一步治疗。神经及精神状态均恶化，出现自杀意念。停用丁苯那嗪、氯硝西泮、巴氯芬，换用米胺色林30mg/d治疗焦虑及自杀意念改善。头颅MRI仍无异常。运动障碍进一步恶化，后死于心脏病发作[37]。

11.2.3 迟发性比萨综合征

比萨综合征是药物，特别是抗精神病药物所致的一种不良反应，目前认为是迟发性肌张力障碍的一种亚型，表现为肌张力障碍，躯干向身体一侧强直性弯曲伴轻度后旋，不伴其他肌张力障碍症状[38]。De Risio L等报道1例患者应用阿立哌唑2年后发生比萨综合征[39]。

11.2.4 迟发性肌张力障碍

迟发性肌张力障碍是长期应用抗精神病药物引起的锥体外系不良反应之一，表现为单个或多个随意肌自主运动困难，或因自主运动困难所致姿势异常[40]。Kim S等报道1例28岁男性分裂情感性精神障碍患者应用阿立哌唑20mg/d治疗5年后，出现颈部向右歪斜，左臂也有肌张力障碍，伴有不自主外展，在阿立哌唑减量的同时，增加劳拉西泮至3mg/d及苯托品至3mg/d后斜颈轻微改善，但运动障碍未完全消失且精神病性症状恶化。换用奥氮平20mg/d,劳拉西泮及苯托品均增至4mg/d，金刚胺 200 mg，精神病性症状改善，但斜颈及左臂不自主外展疗效甚微。后换用氯氮平治疗，肌张力障碍症状明显减轻[41]。

12 恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS)

NMS是抗精神病药物所致的严重不良反应，以严重肌强直，自主神经功能紊乱症状如发热、心动过速、血压明显波动、出汗，意识障碍为特征。白细胞总数及血清肌酸激酶升高，可引起血红蛋白尿及急性肾衰。Mizumura N等报道1例64岁男性酒精性痴呆，合并胆囊炎患者，行经皮肝穿刺胆汁引流术，准备行胆囊镜胆囊切除术，术前3天患者体格检查及实验室检查均正常，已应用阿立哌唑24mg/d 26天、普瑞巴林150mg/d 20天,地西泮6mg/d 7天。在手术当天停用药物，术后1天，生命体征正常，白细胞11.0×109/L,C反应蛋白 2.73 mg/dL,肌酸激酶（CK）97 U/L,血清铁 85 μg/dL，恢复原用药物及剂量。术后3天早6时患者体温36.90C，心率81次/分,血压95/68mmHg。患者警觉性增高，除急性尿潴留外，体格检查无明显异常。白细胞6.7×109/L 、肌酐0.65mg/dL,CK1231U/L,血清铁47μg/dL，心电图及心脏超声正常，怀疑NMS立即停用阿立哌唑，当日下午4时，患者出现意识不清、肌强直及生命体征异常，体温38.80C，心率126次/分，血压175/100mmHg，呼吸36次/分，CK2551U/L,给予吸氧、输液等对症支持治疗，术后4天，CK降至1835U/L,术后7天出院[42]。

Tibrewal P等亦报道阿立哌唑致NMS1例[43]。