我国国家食品药品管理总局加入ICH-GCP对伦理委员会的要求

周吉银，刘 丹，曾圣雅，周来新

(1 陆军军医大学第二附医院属国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第二附属医院医教部，重庆 400037)

我国国家食品药品管理总局加入ICH-GCP对伦理委员会的要求

周吉银1，刘 丹1，曾圣雅1，周来新2*

(1 陆军军医大学第二附医院属国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陆军军医大学第二附属医院医教部，重庆 400037)

目的概述我国CFDA加入ICH-GCP给伦理委员会建设带来的机遇、挑战和应采取的对策，为促进我国伦理委员会的规范化建设和审查能力提供参考。方法查阅国内有关CFDA加入ICH-GCP对伦理委员会建设要求的文献并综合分析。结果CFDA加入ICH-GCP有利于加快我国伦理委员会的建设速度，针对伦理委员会规范化建设的挑战，可采用修订政策法规和指导原则以接轨ICH-GCP、建立符合国情的伦理认证体系、明确委员组成、规范操作程序、建立区域性伦理委员会和组长单位审查制；为提高审查能力，可从申办者职责、研究者资质、研究方案、知情同意书、研究者手册和文件资料管理方面强化审查要求。结论CFDA加入ICH-GCP给伦理委员会带来快速的发展机遇也伴随着挑战，可从规范化建设和提升审查能力着手解决问题，以加快建设符合ICH-GCP要求的伦理委员会。

伦理委员会；规范化建设；审查能力；CFDA；ICH-GCP

1996年人用药品注册技术要求国际协调会(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)会议制定了ICH-《药物临床试验质量管理规范》(GCP) (ICH-E6)，提供了全球性的临床研究指导原则[1]，已被全球主要国家的药品监管机构接受和转化，是当前制定药品注册领域的核心国际规则。2017年6月1日我国国家食品药品监督总局(CFDA)获得批准正式加入ICH-GCP，成为其全球第8个监管机构成员。CFDA加入ICH-GCP是因为我国药品监管的改革进程加速、标准提高，很多条款已参考了ICH，并将不断推进ICH-GCP在国内的转化和实施。未来通过参与制定ICH-GCP，在国际上发出更多中国声音。加入ICH-GCP能加快我国医药国际化进程，有利于缩短国外原研药进入我国市场的时间，让老百姓能及时享受国外先进药品；也有利于我国创新药走向世界。同时也对药物临床试验各方，包括医学伦理委员会带来诸多机遇和挑战。

参照了ICH-GCP的大部分原则的我国GCP (2003年版)，在内容先进性、规范性和可操作性上与ICH-GCP还存在一定的差距，提纲挈领的内容起指导性作用，但经常在遇到具体状况时找不到相应方法。总体上，我国GCP是“严进宽出”，注重加强临床研究的批准权和管理权的集中控制。ICH-GCP是“宽进严出”，侧重于研究实施过程中的监管。我国GCP第三十五条规定“申办者在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验”；但在ICH-GCP中，“主管部门对试验方案的认可/批准/通报”仅为“有需要时”，属于非必须条件，如美国食品药品监督管理局采用默许的形式批准临床试验。我国GCP的伦理关注、知情保护方面也存在缺陷，与ICH-GCP存在着较大的差异。即使CFDA在2016年颁布了GCP修订稿，其中明显增加了对伦理委员会的要求，相对于西方发达国家，我国伦理委员会建设仍处于探索阶段，存在缺乏独立性和管理不够规范化[2-4]等问题。鉴于伦理规范是中西方科技交流中的话语争夺和权益利害中心，应在药物临床试验中得到重要关注，已有的重视度并不符合国际规范[5]。

本文主要根据我国GCP与ICH-GCP涉及伦理委员会的3个方面进行对比分析，阐明CFDA加入ICH-GCP对医院伦理委员会建设的机遇、挑战和对策，为进一步提高我国伦理委员会的建设提供参考。

1 机遇

ICH成立初衷就是为了实现全球不同国家地区药品注册要求的“协调一致”，合理分配审评资源，提高审评效率，减少企业因为各国监管法规不一致造成的“水土不服”问题。CFDA加入ICH-GCP，长期来看，有利于我国企业进入国际市场，不同国家之间也能够相互认可研究数据，可进一步提高我国药品研发的水平和质量。对于整个行业来说，无疑是一次提升，是进一步融入国际市场的契机。但短期来看，意味着各类标准提升，本土大部分企业可能面临体系提升带来的阵痛，甚至会遭淘汰。随之带来的是对我国伦理委员会能力提升的要求，为符合ICH-GCP要求，必将提升伦理委员会建设的速度。

2 伦理委员会规范化建设的挑战和对策

加入ICH-GCP存在以下挑战性风险：ICH-GCP政策在国内执行不到位，临床资源不足，国内相关政策规范完善周期较长；ICH-GCP需要国际化的临床研究人才，人才的培养需要一定的时间。其中伦理委员会也存在委员组成不细化、政策法规不完善、伦理操作性不详细、独立性存疑等挑战，可采取以下对策促进伦理委员会建设。

2.1 修订政策法规、指导原则以接轨ICH-GCP

有调研报告显示，95%以上的被调研者认为“相关政策”是我国药物临床试验发展的最大障碍[6]，“相关政策”包含审批期限过长、流程繁琐和后期监管不力。CFDA近期改革的多项征求意见稿都向ICH-GCP指导原则靠拢，技术指导原则也已逐渐向国际通行要求靠拢。对我国药品审评审批部门而言，加入ICH-GCP的挑战不亚于创新药审评。我国药品监管法规要参考实际国情制定，要具有一定的中国特色。

2016年CFDA颁布了GCP修订稿，整体规范程度及试验可操作性有了很大提高，与ICH-GCP更接近，体现我国药物临床试验政策法规正在努力与国际接轨。伦理方面的要求也在与国际接轨。新版GCP要求伦理委员会应特别关注弱势受试者，审查文件应包含受试者补偿信息的文件，包括给受试者补偿的信息、补偿方式和计划。伦理委员会应更严格地审查“非治疗性临床试验”项目，关注临床试验实施中出现的重要偏离以及是否增加受试者风险。

2.2 建立符合国情的伦理认证体系

目前，在业界受到广泛认可的伦理委员会国际认证机构主要是美国人体研究保护项目认证协会(AAHRPP)和发展伦理委员会审查能力的战略行动(SIDCER)。截至2017年7月，我国已通过AAHRPP认证的单位共有8家，SIDCER认证的单位有76家。伦理委员会国内认证机构主要是中医药研究伦理审查体系(CAP)兼顾国际临床研究伦理审查原则和中医药特色的伦理审查能力评估，是我国中医药研究伦理领域的第一个认证体系[7]。要求最严格的AAHRPP认证规范和标准是美国主流和国际医学界公认的保护受试者的金标准，对推动伦理委员会高质量、高水准的伦理审查起到了重要作用[8]。国内很多医院借助SIDCER认证提高了伦理审查质量和规范审查流程[9]。CAP认证主要针对中医药研究伦理领域，我国尚无适合所有伦理委员会的统一的伦理认证体系。为缩短与欧美发达国家伦理委员会的规范化建设和审查能力等方面的差距，可借鉴AAHRPP、SIDCER和CAP认证的成果经验，建立一套符合我国国情的伦理认证体系，结合CFDA要求，统一培训各伦理委员会委员和工作人员，最终要求全部伦理委员会通过伦理认证体系，确保我国有统一规范的伦理审查体系和标准，以满足ICH-GCP对伦理委员会能力的要求。

2.3 明确伦理委员会的组成

我国GCP和ICH-GCP都要求伦理委员会至少有5人组成，应有外单位和非医药专业人员。我国GCP有比ICH-GCP要求更高的方面，即要求有法律专家和不同性别的委员，这使得人员知识结构更加全面，能更好地保护受试者权益。但我国GCP中并未更加详细的规定“非医药专业相关人员、法律专家、来自其他单位的人员”能否由同一个人承担。不同于欧盟等国的伦理委员会独立于研究机构之外，大多设在医疗机构的我国伦理委员会缺乏独立性，实际签署3类人员变成同一人兼职，这虽然不违背GCP条款，却违反了GCP初衷。

2.4 规范伦理委员会的操作程序

ICH-GCP更加细化地规定伦理委员会工作职责，对“方案的修改”“应获得的文件”“研究人员报告的事项”“跟踪审查频率”等方面都有详细规定，可操作性很强；具体规定了伦理委员会应接收的文件，审评内容、方式、频率、顺序，伦理委员会应立即告知研究者/研究机构的事项和研究者应迅速通知伦理委员会的事项等操作程序。而目前我国GCP对这些方面的要求非常笼统或根本没有，仅有的一些指导性建议，导致各伦理委员会有不同的操作流程；因无统一指导性原则，各伦理委员会努力互相借鉴或借鉴ICH-GCP经验，常发生到会委员人数不符合标准或未到会委员也投票的现象。因此我国GCP规定，伦理结果通知上需要附上伦理委员会出席委员签到表。我国GCP要求成立独立的伦理委员会，要向CFDA备案。

2.5 建立区域性伦理委员会和组长单位审查制

我国伦理委员会大多设在医疗机构，这导致其在组织和利益上的独立性不足。作为医院附属角色的伦理委员会，医院领导者权力和意志难免会影响其审查公正性。我国正在探索建立类似于美国西部伦理委员会，让其完全独立于任何机构以解决伦理审查的独立性。CFDA发布的《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策(征求意见稿)》(2017年第53号)中第三条“完善伦理委员会机制”提到：各地区可根据需要设立区域性伦理委员会，负责审查、监督医疗机构承担的临床试验项目和监督研究者的资质，负责审理研究者和申请人的上诉，负责区域内医疗机构伦理委员会的工作指导。其中第四条“提高伦理审查效率”提到：在中国境内开展多中心临床试验的，经组长单位伦理审查后，其他成员单位伦理委员会可认可组长单位的审查结论，不再重复审查。

3 医学伦理委员会审查能力的挑战和对策

文化差异导致ICH-GCP在评价保护临床试验受试者利益时，更多考虑受试者知情完整性、适当补偿、购买保险等；我国伦理委员会还审查方案科学性、合理性等，涉及个人情感敏感区域和社会舆论的项目常无法通过审评[10]。面对伦理委员会审查中存在的挑战，应从以下多方面着手分别解决困难。

3.1 申办者职责

我国GCP和ICH-GCP大致类似地描述试验方案，ICH-GCP非常细致地描述，其中程序性的规范要求有很强的操作性，我国GCP则简洁明了。在《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》(征求意见稿)(2017年第53号)中提到的伦理前置于新药临床试验申请的做法，将促使申办者主动与药审部门和伦理委员会进行沟通，而不是像过去一样监管者在推着申办者向前走。开展人体临床试验前，ICH-GCP要求申办者提供临床前的安全性和有效性数据，试验中要求及时更新药物信息。

3.2 研究者资质

我国GCP规定，申办者要求研究者必须是“在医疗机构中具有相应技术职务任职和行医资格”，但ICH-GCP不强制性要求此条。伦理委员会审核研究者简历是为了审核研究者的能力和资质是否能保护受试者并正确地实施临床研究，这一点在我国不是很突出。

3.3 研究方案

委员很难在有限时间内通读普遍内容较多的整个研究方案，实际往往只阅读简版研究方案。严重不良事件紧急处理预案缺乏描述或描述过于简单，未阐明或简单描述紧急偏离方案的情况，甚至部分研究方案内容与知情同意书描述不一致等。对于这些问题，应培训委员的审查能力，确保委员预审研究方案，会议审查时充分讨论，伦理办公室要初步检查内容是否完整。

3.4 知情同意书

3.4.1 受试者损害赔偿。

新药上市前临床试验的诸多未知因素使受试者面临很大风险，试验开展前应定责明确受试者的损害赔偿。因参加临床试验受损害，若与试验产品直接相关，申办者应赔偿受试者；若研究者过错导致的损害，研究者应赔偿受试者。ICH-GCP比我国GCP更详细地阐述受试者损害赔偿，美国有专门的受试者保护法。我国相关法律有涉及受试者权益保护，但没有针对性的具体补偿办法，这使得因试验原因受损害的受试者无法依据法律索赔，现实具体情况和处理既不符合国际法规，也给受试者健康和权益的保护埋下隐患。受试者赔偿费用应在知情同意书中写明由申办者或主要研究者承担；但不强制要求购买保险，因为即使购买保险，受试者也很难直接获得相应赔偿金额。即使临床试验的赔偿责任方明确，受试者的损害有时也得不到赔偿，这些情况包括申办者注册资金不足以承担赔偿、申办者已不复存在的研究结束多年后的远期损害等。我国应探索建立国家临床试验赔偿体系，确保受试者的权益不因申办者的问题而得不到保护。

3.4.2 告知不充分。

我国知情同意书存在以下普遍问题：避重就轻地描述试验风险、不详细告知受试者采血量和次数、不告知替代疗法等。伦理委员会应详细审查知情同意书中必须具备的基本要素，并写明伦理委员会、受试者和/或法定代理人和主要研究者的联系方式。

3.4.3 弱势群体的保护。

ICH-GCP规定伦理委员会必须保护参与临床试验的受试者权益、安全和健康，特别是弱势群体。弱势群体指受到不正当的影响而成为一个临床受试者的人。他们可能由于期望(无论正当与否)参加试验而伴随的利益，或者拒绝参加会受到等级中资深成员的报复。我国2003年版GCP未提到弱势群体，2016年修订稿的第十一条伦理委员会的职责提到“伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，特别应关注弱势受试者”，没明确规定哪些人属于弱势群体。签署知情同意书时，受试者若是昏迷状态或者不能本人签署，由法定代理人签署，这种情况要在方案中描述清楚，需有足够的理由，并符合伦理和法律法规要求。对于非治疗目的的研究，受试者参与不会得到任何获益，特别是知情同意书是由法定代理人签署的情况，伦理委员会要尤其关注是否符合要求。

3.4.4 受试者补偿。

我国GCP对知情同意书中受试者补偿内容规定并不清晰，仅有“如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿”等少数内容。我国知情同意书中普遍存在对受试者的“补偿”含义模糊的问题。受试者补偿费用一定要写在知情同意书中，同时要写清楚按照节点付费的方式。其中受试者交通费应该是受试者来一次支付一次，而不是最后一次性给受试者。伦理委员会要审核，付给受试者的费用不会对其参与临床研究产生影响，不能用费用来吸引受试者参与试验。

3.5 研究者手册

研究者手册是与试验用药的人类对象研究有关的临床资料和非临床资料的汇编，目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料，帮助他们了解方案的许多关键特征的基本原理并遵循这些关键特征，如剂量、剂量频度/间隔、给药方法和安全性监察程序；也提供支持在临床试验期间对研究对象的临床管理的见解。我国GCP很少涉及研究者手册的审查，递交的研究者手册信息更新不及时或根本不更新。ICH-GCP详细规定了研究者手册应包含药理、有效性、安全性、市场经验等信息，还要求研究者及时向伦理委员会提供试验中更新的研究者手册。

3.6 文件资料管理

我国GCP附录2中所列需保存文件属于项目必须文件，临床试验开展过程中出现的其他文件需备案，包括生物样本保存记录、受试者招募广告、数据质疑表等。我国GCP规定研究者保存所有临床试验资料至临床试验终止后5年，申办者保存所有临床试验资料至临床药物批准上市后5年。ICH-GCP列出所有可能出现的文件，分别标注“如果使用”“有需要时”“如适用”等加以区分。ICH-GCP要求研究者保存所有临床试验资料至临床试验终止后2年，或申办者保存至临床药物批准上市后2年。伦理委员会要审核方案、知情同意书、研究者手册、研究者简历这4个必须文件，还会审查受试者招募广告等文件。在我国还要审核空白的病例报告表样表。伦理委员会应保存所有的相关记录，包括书面程序、成员表、专业人员名单、递交资料、会议记录、书信等。监管部门检查时，必须要有这些记录。

4 结语

CFDA加入ICH-GCP，在国际药品研发和注册技术要求领域有了发言权和参与决策权。根据我国国情，应建立伦理委员会的有效监管机制，政府出面制定标准化操作规程和指导性意见，开展伦理委员会资质认定、强化伦理委员培训和逐步提升考核标准，规范化管理伦理委员会并保证其独立性。加入ICH-GCP带来的机遇和挑战，作为保护受试者权益的关键步骤之一，伦理委员会应通过自身建设、培训委员和工作人员，提升项目的审查质量，确保研究方案、知情同意书等符合伦理要求，研究者资质满足临床试验条件，从而使我国的临床试验能够更好、更顺利地与国际接轨。

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RequirementforEthicsCommitteeafterChinaFoodandDrugAdministrationJoinICH-GCP

ZHOUJiyin1,LIUDan1,ZENGShengya1,ZHOULaixin2

(1NationalDrugClinicalTrialInstitution,theSecondAffiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity,Chongqing400037,China,E-mail:zhoujiyin@gmail.com; 2MedicalEducationDepartment,theSecondAffiliatedHospital,ArmyMedicalUniversity,Chongqing400037,China)

Objective: To summarize the opportunities, challenges and countermeasures that China Food and Drug Administration (CFDA) joining ICH-GCP will bring to the construction of ethics committee, so as to provide reference for the standardization construction and review ability of ethical committee in China.MethodsWe reviewed and comprehensively analyzed the domestic literatures about the requirement for ethics committee after CFDA join ICH-GCP.ResultsCFDA joining ICH-GCP was conducive to speeding up the construction of Chinese ethics committee. Aiming at the challenge of the standardization construction of ethics committee, it could use the revised policy regulations and guidelines to integrate with ICH-GCP, establish ethics certification system in line with the national condition, clear the composition of members, standardize operational procedures, and establish regional ethics committee and leader the review of the unit system; to improve the review ability, it could strengthen reviewing requirement from the aspects of sponsor responsibilities, researchers qualification, research protocols, informed consent, researcher brochures and documents management.ConclusionCFDA joining ICH-GCP brings a rapid development opportunity for the ethics committee as well as challenges. We can solve problems from standardization construction and the improvement of review ability, to speed up the construction of ethics committee that meets the requirements of ICH-GCP.

Ethics Committee; Standardization Construction; Review Ability; CFDA; ICH-GCP

*通信作者，E-mail: zhoulaixin@sina.com

R-052

A

1001-8565(2017)12-1512-05

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.12.14

2017-08-26〕

〔修回日期2017-10-23〕

〔编 辑 张 茜〕