幽门螺杆菌与胃食管反流病

刘改芳

(河北医科大学第三医院 消化科，河北 石家庄 050051)



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幽门螺杆菌与胃食管反流病

刘改芳

(河北医科大学第三医院 消化科，河北 石家庄 050051)

幽门螺杆菌(H.pylori)在胃食管反流病(GERD)致病中的作用存在争议。流行病学研究发现H.pylori感染与GERD发病呈负相关；一些研究认为H.pylori感染与糜烂性食管炎的发生和严重程度存在相关性；排除患者GERD患病倾向因素，大多数研究结果提示H.pylori感染与GERD发病和严重程度无关，GERD患者如存在H.pylori感染，应在长期应用质子泵抑制剂(PPI)之前给予根除H.pylori治疗。

胃食管反流; 食管炎，糜烂性；幽门螺杆菌;质子泵抑制剂

刘改芳，河北医科大学第三医院消化内科主任，主任医师，教授，医学博士，硕士生导师。河北省医学会消化病学分会和消化内镜学分会副主任委员，河北省医师协会心身医学科医师分会候任主任委员，河北省医学会消化病学分会胰腺学组组长，河北省医学会消化病学分会幽门螺杆菌与消化性溃疡学组副组长。《中华胰腺病杂志》《世界华人消化杂志》和《临床荟萃》编委。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是多因素导致的酸性胃内容物反流至食管引起组织损伤和症状。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori， H.pylori)在GERD致病中的作用存在争议。一些研究发现H.pylori感染与GERD呈负相关，认为H.pylori是GERD的保护因素之一；相反，另外一些研究认为H.pylori感染与糜烂性食管炎的发生和严重程度存在相关性。

1 H.pylori感染与GERD

流行病学研究显示，较低的H.pylori感染率与反流性疾病的高患病率有关，尽管尚未证实二者之间存在因果关系。Ashktorab等[1]对非裔美国人2 020例受试者研究结果表明食管炎与H.pylori感染呈负相关，指出H.pylori可能是食管炎致病机制中的保护因素，同时，H.pylori也可能是GERD并发症发生率低的一个原因。Chung等[2]报道一项5 616例韩国健康体检者的配对病例对照研究，结果提示在H.pylori高流行地区H.pylori血清学阳性与GERD风险及严重程度呈负相关，表明H.pylori可能是GERD的保护因素。Ho等[3]在新加坡的一个大型教学医院中进行了为期10年的研究，观察内镜下食管炎发生率与H.pylori感染的时间趋势关系。该研究纳入1992～2001年胃十二指肠镜下新发现的食管炎患者16 375例。内镜下食管炎定义为糜烂或溃疡的存在。从1992～2001年，内镜下食管炎的发生率呈增加趋势，而尿素酶试验阳性患者内镜下食管炎的发生率呈降低趋势。即使校正了年龄、性别、民族分布和食管裂孔疝因素后，内镜下食管炎发生率的增加趋势与尿素酶试验阳性仍呈负相关。Jiang等[4]对中国东南地区H.pylori感染与上消化道疾病10年变化趋势进行研究，回顾性分析了2003～2012年134 812例有消化道症状行内镜检查的患者，H.pylori感染由42.40%下降至23.82%，H.pylori阳性率以每年2%比例呈线性下降趋势，相比之下，GERD由6.19%增加至12.80%。但刘燕等[5]前瞻性分析研究了GERD患者和慢性非萎缩性胃炎患者H.pylori感染情况并对60例H.pylori阳性患者根除治疗，观察根除治疗成功患者GERD症状的变化，结果显示：GERD组H.pylori感染的阳性率与对照组相比，差异无统计学意义(35.98% vs 36.99%)。GERD各亚组之间H.pylori感染的阳性率亦差异无统计学意义，H.pylori阳性GERD患者行H.pylori根治后随访3个月症状无明显变化。提示H.pylori感染与GERD之间无明显相关性。

据报道，相对于亚洲人，糜烂性食管炎在白种人中更常见。这一现象主要是环境还是遗传的影响还不清楚。另外，H.pylori患病率的不同是否是反流性疾病可能的影响因素亦尚不清楚。Katelaris等[6]对本土越南人和长期移民到澳大利亚的越南人与白种人H.pylori感染、GERD及Barrett患病率情况进行比较，纳入698例患者，包括白种人512例，在悉尼的越南移民96例和在河内的越南本土患者91例，结果H.pylori患病率在越南移民及本土患者中相同，而糜烂性食管炎在悉尼的越南移民患者中更多见。这一结果提示环境影响GERD的发生，而不是遗传的影响，H.pylori不是它的重要决定因素。

2015年10月， 世界胃肠病学组织(WGO)发布了GERD指南指出[7]：尽管大多数流行病学研究显示在H.pylori感染患病率与GERD的出现和严重程度之间存在负相关，但这并不能证明两者存在因果关系。在某些国家H.pylori感染患病率下降与改善的社会经济条件有关。个人卫生和环境卫生水平的改善降低了H.pylori传播的可能性。随着经济条件的改善肥胖患病率， 久坐职业病， 以及膳食习惯改变，所有这些可能会促进胃食管反流。因此，尽管H.pylori与GERD患病和严重程度之间呈负相关，这可能反映了这两种疾病独立的、不同因素或因子的不同效果，而非H.pylori和 GERD之间的存在因果关系。应用pH监测的生理学研究显示异常食管酸暴露，不受是否H.pylori感染的影响。在大多数患者中，H.pylori状态对GERD症状严重程度， 症状复发性， 或者治疗效果没有影响。2016亚太GERD管理共识(更新版)亦指出：H.pylori感染率的下降不太可能是GERD患病率增加的主要原因。

2015年WGO发布的GERD指南指出，在很多H.pylori高患病率国家中， 消化性溃疡和癌症持续高于GERD， 造成很大的发病率和病死率。在这种情况下，上胃肠道症状诊断和管理的方法必须结合H.pylori风险评估，同时要意识到区分GERD、消化性溃疡疾病和功能性症状之间重叠的难题--在经验性抗反流治疗前要考虑检测-治疗策略，相比进行食管胃十二指肠镜(EGD)检查检测H.pylori和相关疾病有相对优势。

2 H.pylori根除治疗与GERD

一些研究显示，根除H.pylori可能增加部分患者GERD的风险。对于根除H.pylori是否会导致GERD产生和恶化，仍存在争议。Fukuchi等[8]通过监测10例胃溃疡(GU)患者和10例十二指肠溃疡(DU)患者胃和食管的24小时pH，研究根除H.pylori对胃酸和胃食管反流的影响。结果表明，根除H.pylori后，GU患者夜间胃酸分泌增加，但DU患者没有此变化；GU或DU患者根除H.pylori前后，胃食管反流无显著变化。只有1例GU患者根除H.pylori之后患反流性食管炎，这例患者存在发生反流性食管炎的一些危险因素，如肥胖、男性及引起夜间酸分泌增多的饮食习惯。Yaghoobi等[9]对1983～2007年的文献进行检索，纳入7个随机对照(RCT)和5个队列研究，对治疗前无GERD在给予H.pylori根除治疗和不予根除治疗患者中进行GERD患病率的对比研究，结果为消化不良患者中，根除H.pylori与新发GERD之间没有相关性。然而，在队列研究中，消化性溃疡患者中发生糜烂性GERD的风险似乎提高了2倍，此现象在RCT研究消化性溃疡患者中差异无统计学意义。Hamada等[10]对286例接受H.pylori根除治疗的患者与286例年龄、疾病相匹配的H.pylori阳性但不根除治疗的患者进行前瞻性研究。所有患者每间隔1年行内镜检查，或在上消化道症状复发时行内镜检查。在初次内镜检查时，对是否存在食管裂孔疝和胃体组织学进行评估。结果显示接受根除治疗和未接受根除治疗的患者3年内反流性食管炎的患病率分别为18%和0.3%。但接受根除治疗的患者中，发生反流性食管炎的患者相比未发生反流性食管炎患者，治疗前存在食管裂孔疝的比例更高、胃体胃炎更严重；存在食管裂孔疝患者反流性食管炎的累计患病率为26%，而无食管裂孔疝患者为7.7%；胃体萎缩性胃炎患者反流性食管炎的累计患病率为33%，而无萎缩性胃炎患者中为13%。同时存在食管裂孔疝和胃体胃炎的患者反流性食管炎患病率为37%。因此，在此研究中，H.pylori根除治疗增加反流性食管炎的患病率受食管裂孔疝和胃体胃炎的影响。Takeuchi等[11]采用病例对照研究，观察胃食管阀瓣(flap valve)分级和内镜下反流性食管炎(在消化性溃疡和胃炎患者中)在根除H.pylori前后的关系，结果：试验组和对照组内镜下反流性食管炎的患病率均为胃食管阀瓣异常者(Ⅲ和Ⅳ级)明显高于胃食管阀瓣正常者(Ⅰ和Ⅱ级)。在根除H.pylori后内镜下反流性食管炎的新发病例，也是胃食管阀瓣异常者明显高于正常者(54.5% vs 9.1%)；相比之下，根除H.pylori后内镜下反流性食管炎患者加重的比例较低(4.5%)，且40.9%患者的反流性食管炎改善。提示胃食管阀瓣异常与根除H.pylori后发生的内镜下反流性食管密切相关，根除H.pylori不加重GERD，一些患者病情得到改善。Kawanishi等[12]研究旨在明确在日本患者中根除H.pylori后反流性食管炎的发病率和诱发因素。选取内镜检查无反流性食管炎的患者，纳入326例H.pylori根除的患者、199例H.pylori阳性的患者及151例H.pylori阴性的患者进行年度随访，H.pylori根除患者中位随访时间6年，其中74例(22.7%)患反流性食管炎；H.pylori阳性患者中位随访时间5年，其中16例(8.0%)患反流性食管炎；H.pylori阴性患者中位随访时间5.4年，其中29例(19.2%)患反流性食管炎。校正性别及年龄后，结果显示H.pylori根除的患者反流性食管炎的患病风险明显高于H.pylori阳性的患者(风险比2.43，P=0.01)，但是对于H.pylori阴性的患者，患病风险无差异。结果同样显示食管裂孔疝和吸烟史是反流性食管炎发病的高危因素。Xie等[13]研究显示，H.pylori感染根除治疗可能是新发内镜下GERD的危险因素，尤其是在亚洲人群。一项在台湾马祖岛基于社区预防胃癌的目的对人群H.pylori根除治疗后，每年食管炎的发生率是6%。男性和粗大腰围与H.pylori根除治疗后食管炎的发生有关[14]。因此，2016亚太GERD管理共识(更新版)指出：H.pylori根除治疗后发生GERD的生物机制依赖于胃炎的分布(高酸或低酸)和GERD倾向人群(食管裂孔疝、食管胃连接的能力和食管酸清除)[15]。

但是，一些研究显示，根除H.pylori对GERD的患病率无影响。Laine等[16]通过8个双盲前瞻性试验对1 165例有活动性DU或既往有DU病史且治疗前无糜烂性食管炎H.pylori治疗患者进行因果分析，结果不支持DU患者根除H.pylori后会导致糜烂性食管炎的发生以及新发GERD症状，也不支持原GERD患者症状的加重。Qian等[17]纳入11项研究进行荟萃分析，结果显示：H.pylori根除不增加短期和长期GERD的发生，在不同疾病患者，H.pylori根除与GERD发生及GERD症状加重无关。Saad等[18]纳入10项研究分析H.pylori根除治疗与GERD发病及原有GERD症状的影响，结果显示，H.pylori根除治疗对内镜下反流性食管炎的发生无影响，根除治疗组与非根除治疗组相比可改善GERD症状。

Maastricht V共识中指出，一些研究显示根除H.pylori后导致酸分泌增加，这被认为是对本已存在下段食管括约肌松弛患者GERD的不利因素。然而，在大多数人群中，根除H.pylori与泌酸量的改变没有确切的临床联系，也不能将此作为是否根除H.pylori的依据[19]。因此，GERD的存在不应妨碍有根除适应证患者H.pylori的根除治疗。

3 GERD患者PPI治疗与H.pylori感染

H.pylori胃炎可导致腺体萎缩和肠上皮化生，胃体黏膜萎缩年发病率在H.pylori阳性和阴性患者中分别为4.7%和0.7%，主要发生在老年中重度胃炎患者中，因此，长期抑酸与H.pylori胃炎的严重程度增加相关[20]。自1996年Kuipers等报道以来，已经证实在胃部H.pylori感染的患者中长期应用PPI 治疗会导致H.pylori定植由胃窦到胃体的改变，引起胃体胃炎和胃体萎缩和肠上皮化生的发生。Lundell等[21]研究H.pylori感染患者中长期PPIs 的应用会恶化胃炎病理分级，增加胃黏膜萎缩和肠上皮化生的发生，相比不服用 PPIs 的H.pylori感染患者来说，上述情况可能发生的更早和更多。Kuipers等[22]一项随机对照试验研究结果显示：根除H.pylori治疗能够逆转长期口服奥美拉唑治疗反流性食管炎伴H.pylori感染患者胃炎，但不加重GERD，也不增加奥美拉唑维持治疗的剂量。因此，GERD患者需接受长期抑酸治疗前应行H.pylori根除治疗，尤其是年轻患者。Maastricht V共识中提到，在开始应用PPI治疗反流时，一些H.pylori阳性患者可能会出现突发的、短暂的上腹痛，但这同样也不应该影响治疗决策，这一现象尚需进一步的研究去证实与探究[19]。

综上所述，H.pylori感染流行病学下降在GERD中的作用存在争议。H.pylori流行病学的下降与生活条件的改善、居住过拥挤的减少和公共卫生条件的改善有关；另外，H.pylori相关疾病治疗中H.pylori的根除导致了H.pylori感染的地区性下降。而GERD的发生与多种因素有关，如食管裂孔疝、食管胃连接的能力和食管酸清除能力以及肥胖、吸烟、高脂饮食、久坐职业病等。在GERD存在H.pylori感染的患者，在长期应用PPI之前应该给予根除H.pylori治疗，以减少和预防胃体胃炎及胃癌的发生。

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Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease

Liu Gaifang

Department of Gastroenterology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051， China

Liu Gaifang， Email: liugaifang65@126.com

The role of Helicobacter pylori (H.pylori) in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease (GERD) is controversial. Epidemiological studies revealed a negative correlation between H.pylori infection and the incidence of GERD. Some studies suggested that H.pylori infection was associated with the incidence and severity of erosive esophagitis. Most of the studies showed no association between H.pylori infection and the incidence and severity of GERD when the risk factors of GERD excluded. H.pylori infection should be treated in the patients with GERD before long-term use of proton pump inhibitor.

gastroesophageal reflux; esophagitis，erosive; helicobacter pylori; proton pump inhibitors

刘改芳， Email: liugaifang65@126.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0033-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.008

2016-12-21 编辑:张卫国