老年慢性肾脏病患者超敏C反应蛋白水平与心率变异的相关性

申志祥 高雪艳 隽晨霞 蒋娟娟 任斌 王屹 应单平 潘继承 卜言丽 郑卉

老年慢性肾脏病患者超敏C反应蛋白水平与心率变异的相关性

申志祥 高雪艳 隽晨霞 蒋娟娟 任斌 王屹 应单平 潘继承 卜言丽 郑卉

目的 探讨老年慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平与心率变异性(heart rate variability,HRV)的关系。 方法 根据hs-CRP水平将纳入研究的77例老年CKD患者分为正常组65例、异常组12例。对2组患者人口学特征、实验室结果及24 h动态HRV频谱分析技术的时域及频域结果进行比较分析,并与hs-CRP水平作相关分析。 结果 77例CKD患者hs-CRP水平为(2.78±3.99) mg/L,正常组为(1.37±1.07) mg/L,异常组为(9.76±6.18) mg/L。相较于正常组,异常组丙氨酸氨基转移酶、总胆红素及间接胆红素水平均较低(P<0.05)。24 h动态心电图检测结果显示,异常组低频及极低频明显低于正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。线性回归分析结果显示,hs-CRP与平均心率(β=-0.513,P<0.05)、24 h内相差>50 ms的相邻窦性心搏间期占窦性心搏间期总数的百分比(pNN50)(β=1.278,P<0.05)、低频(β=-16.682,P<0.05)具有相关性。 结论 CKD合并高hs-CRP水平患者HRV的频域分析的各项指标参数均减低,hs-CRP与自主神经病变密切相关,对早期发现自主神经病变有益。

慢性肾脏病; 超敏C反应蛋白; 心率变异度

CKD已成为全世界面临的公共健康问题之一。由CKD进展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的患者正以每年7%的速度增长,2010年全球ESRD人群已超过200万[1]。多项研究表明,CKD能够导致心血管事件(cardiovascular diseases,CVD)的风险增加[2]。

CKD与以交感神经活动增加为主的自主调节改变相关[3]。心率变异性(heart rate variability,HRV)是一种定量评估心血管系统自主神经功能的无创性检测方法。以HRV检测值降低为主要表现的自主神经功能障碍与糖尿病、心血管事件以及肾脏疾病患者的心血管及全因死亡率增加有关[4-5]。炎症反应指标和HRV的相关性研究很少。本研究采用24 h动态心电图测定伴有超敏C反应蛋白(hs-CRP)异常的CKD患者HRV,旨在探讨CKD患者hs-CRP水平与HRV的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年1月1日至2015年12月31日在江苏省省级机关医院肾科门诊就诊的年龄>60岁的CKD患者。排除近2月发生急性心肌梗死、卒中、外科手术,过去5年诊断为恶性肿瘤,或任何精神疾病以及患有严重的先天性心脏病、心房颤动或心室颤动、高度心房、心室传导阻滞、永久起搏器植入、严重的肝脏疾病、慢性阻塞性肺疾病,或神经功能缺陷(如脊髓损伤或周围神经创伤)，合并急慢性炎症性疾病(如类风湿性关节炎、支气管哮喘、炎症性肠病等)，慢性肾脏病基础上近期发生急性加重的患者，有感染、发热或因其他问题限制日常活动的,或检测当天空腹血糖>200 mg/dl的患者。所有患者纳入研究前均已签署知情同意书。共收集CKD 1～4期患者77例。

CKD诊断参照K/DOQI标准[6]:肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3月,伴或不伴肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降,临床上表现为肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血尿成分异常或影像学检查异常),或GFR<60 ml/(min·1.73 m2)病程≥3月。

1.2 人口学资料及实验室数据收集 社会人口学特征:收集患者年龄、性别、民族、职业、婚姻状况以及治疗费用类别等资料;病史调查主要包括合并症以及既往病史;体格检查主要包括身高、体质量、血压，计算体质量指数(BMI);实验室检测主要包括肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)。采用适合中国人的简化MDRD公式估算GFR[7]。

eGFR=175×Scr(mg/dl)-1.234×年龄(岁)-0.179×(女性×0. 79)

1.3 hs-CRP检测方法 免疫比浊法测定hs-CRP,检测试剂、校准品和质控品均为Roche公司产品。检测仪器采用HITACHI 27060全自动生化分析仪。本研究均采取静脉血,即刻离心5 min。然后将血清置于-70 ℃保存,统一测定hs-CRP含量。

1.4 HRV测定 受检者检测前夜及当日禁饮咖啡、茶、酒,禁吸烟,并禁用影响心血管系统及自主神经系统功能的药物,保证睡眠,避免剧烈运动,检测前休息30 min。采用由欧洲心血管学会和北美起搏电生理学会共同组成的HRV专题委员会推荐方法及指标,自第1天上午8:30～9:00至次日上午8:30～9:00,使用日本seerlight动态心电图记录仪,应用HRV分析系统对每个QRS波群进行识别标记,通过人机对话方式去除异常的R-R间期,观察时域指标包括24 h平均心率(MHR)、全部正常窦性心搏间期的标准差(SDNN)、每5 min时段NN间期的均值的标准差(SDANN)、全程相邻NN间期差值均方根(rMSSD)以及24 h内相差>50 ms的相邻窦性心搏间期占窦性心搏间期总数的百分比(pNN50)。观察频域指标包括极低频0.003～0.04 Hz(VLF)、低频0.04～0.15 Hz(LF)、高频0.15～0.4 Hz(HF)以及低频与高频的比值(LF/HF)。

2 结果

2.1 基本情况 77例CKD患者平均hs-CRP为(2.78±3.99) mg/L,根据本实验室hs-CRP正常值范围(0～5 mg/L)分为hs-CRP正常组和异常组,正常组hs-CRP均数为(1.37±1.07) mg/L,异常组为(9.76±6.18) mg/L。年龄60～86岁,平均(72.25±9.44)岁。所有研究对象均为汉族、已婚,87%(67/77)患者为退休,88.3%(68/77)患者治疗费用类别为公费医疗。2组人口学特征及实验室结果主要情况见表1。其中,异常组ALT、TBIL、IBIL明显低于正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 HRV特点比较 异常组LF、VLF与正常组比较，差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 hs-CRP与HRV各参数之间单因素线性回归分析 hs-CRP与MHR、pNN50、LF具有相关性。其中,hs-CRP与pNN50呈正相关(β=1.278,P<0.05);与MHR、LF呈负相关(β=-0.513、-16.682,P<0.05)。

表1 正常组与异常组人口学特征比较(n,%)

注:与正常组比较,*P<0.05

表2 2组HRV各项时域指标比较

3 讨论

hs-CRP是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物,其水平增高常预示着机体内存在炎症反应机制的激活。由于hs-CRP蛋白具有高度敏感性和精确性,其在临床上的应用逐渐受到重视[8-9]。近年研究结果表明,hs-CRP可能在血管损伤中起着直接作用[10],可预测CVD的发病风险[11]。很多因素可能影响其测定值,如炎症性疾病、心脑血管疾病等,故本研究设计纳入排除标准时,尽量避免了这些干扰因素的影响。

研究结果显示,hs-CRP异常组ALT、TBIL及IBIL低于正常组(P<0.05)。其中TBIL作为抗氧化标志物的代表,它能够抑制脂质氧化及氧自由基的形成,清除氧自由基,减少脂质和胆固醇的氧化,延缓动脉粥样硬化病理过程[12],同时对延缓冠心病等CVD事件的发生、发展起到重要作用[13]。CKD伴hs-CRP升高组的低胆红素水平状态,使细胞抗氧化作用减弱,动脉血管硬化过程加速,更易造成CVD等不良后果。

HRV反映自主神经系统交感神经活性与迷走神经活性及其平衡协调的关系,不仅与心血管疾病密切相关,与系统内环境调节(如钙磷代谢、脂质代谢、糖代谢等)、氧化应激等亦有关[14]。如HRV与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有密切的联系,对脉管系统的病理性变化产生直接或间接的不良影响,肾血管的病理变化又直接参与了肾小球毛细血管压力的升高、进展性蛋白尿和肾小球硬化[15]。由此可见,自主神经功能损害可同时影响CKD患者CVD预后及肾脏预后。本次研究显示,hs-CRP水平与MHR、LF呈负相关,与pNN50呈正相关趋势。MHR客观评价24 h自主神经对心率的调控;LF主要反映交感神经张力活动;pNN50主要反映迷走神经张力变化,均提示炎症介质可能参与CKD患者自主神经损害的发生、发展进程。

本研究发现CKD合并高hs-CRP水平组比正常对照组的HRV频域指标LF、VLF明显下降,提示CKD合并高hs-CRP水平组患者自主神经功能受损,发生CVD危险性大。其中,HRV频域的指标中LF受交感神经和副交感神经的双重影响,主要反映交感神经张力活动;VLF受多种系统调节,主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、温度调节系统以及外周血管舒缩系统等。各项指标都是自主神经评价的指标,而在本次研究中,所有研究对象均无自主神经病变的临床表现,而HRV已有所下降,提示HRV改变早于临床症状的出现。如果早期进行hs-CRP、HRV的测定，对早期判断CKD自主神经情况及预后有一定的意义。

本次研究仍存在不足之处,由于患者均出自同一家医院,可能存在选择性偏倚;由于样本量限制,CKD如能分期后进行对比会更具实际意义,故后续将扩大样本量进行进一步研究。

总而言之,hs-CRP与自主神经病变密切相关,对早期发现自主神经病变有益。若能做到及早发现,积极给予纠正,可能在改善CKD患者的预后上有一定的帮助。

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Relationship of hypersensitive-C reactive protein levels with heart ratevariability in elder patients with chronic kidney disease

SHEN Zhi-xiang, GAO Xue-yan, JUAN Chen-xia, JIANG Juan-juan, REN Bin, WANG Yi, YING Danping, PAN Ji-cheng, BU Yan-li, ZHENG Hui.

Department of Health Administration, Jiangsu Provincial Offical Hospital, Nanjing 210034, China

Objective To study the relationship between hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) and heart rate variation(HRV) in the elderly patients with chronic kidney disease(CKD). Methods Seventy-seven patients with CKD were devided into normal group and abnormal group according to hs-CRP level. The demographic characteristics, laboratory results and 24-hour dynamic electrocardiogram results including time domain indices and frequency domain indices were compared between two groups. The relationship between hs-CRP level and HRV were analysed by linear single regression analysis. Results In this study, the mean level of hs-CRP was 2.78±3.99 mg/L among 77 patients with CKD, while being 1.37±1.07 mg/L in normal group, and being 9.76±6.18 mg/L in abnormal group. Compared to the normal group, the levels of ALT, TBIL and IBIL in abnormal group were significantly lower (P<0.05). The results of 24-hour HRV testing showed that LF and VLF were significantly lower in the abnormal group than those in the normal group. Linear single regression analysis showed that hs-CRP was negatively correlated with MHR, LF and positively related with pNN50(β=-0.513,-16.682, 1.278,P<0.05). Conclusions The indexes of the frequency domain analysis by HRV are reduced in patients with CKD with high level of hs-CRP. And the level of hs-CRP is associated with autonomic neuropathy, and beneficial to the early detection of autonomic neuropathy.

chronic kidney disease; hypersensitive-C reactive protein; heart rate variability

“六大人才高峰”项目(wsn-058)

210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院健康管理中心

R 692

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.12.007

2016-03-11)