老年人心脏瓣膜钙化和脑白质损害的关系研究

沈玉洁 钱云 程曦 陆小伟 陈伟贤

·论著·

老年人心脏瓣膜钙化和脑白质损害的关系研究

沈玉洁 钱云 程曦 陆小伟 陈伟贤

目的 观察老年人心脏瓣膜钙化与磁共振定义的脑白质损害的关系。 方法 纳入120例老年人,均行头颅核磁共振和心脏二维超声检查,记录病史并完善其他实验室检查。采用Fazekas 量表将患者分为病理性白质损伤组和非病理性白质损伤组,比较2组老年人的临床特征、主动脉瓣钙化率、二尖瓣钙化率、肾小球滤过率、血脂水平、心功能等情况。 结果 病理性白质损伤组年龄、主动脉瓣钙化率,任意瓣膜的钙化率均明显高于非病理性白质损伤组(P均<0.01),而其肾小球滤过率(eGFR)则明显低于非病理性白质损伤组(P<0.01)。2组的左心室射血分数(LVEF)差异无统计学意义(P=0.219)。Logistic回归显示，校准年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、胆固醇、心功能、糖化血红蛋白(HbA1c)、促甲状腺素及eGFR因素后,主动脉瓣钙化仍是老年人病理性白质损伤的独立危险因素(OR=5.62,P<0.05),而任意瓣膜的钙化及二尖瓣钙化与老年人病理性白质损伤无关(P>0.05)。 结论 老年人主动脉瓣钙化与病理性脑白质损害有关。

老年人; 主动脉瓣钙化; 脑白质损害; 脑小血管病

老年钙化性心脏瓣膜病是常见的老年性疾病[1]。临床研究发现,动脉粥样硬化的危险因素也是心瓣膜钙化和硬化的危险因素[2-3];心瓣膜钙化和硬化人群的卒中发生风险显著增加[4]。随着核磁共振(magnetic resonance,MR)技术的广泛开展,临床发现无卒中发作的老年人脑内也可以出现明显的白质损害[5]。MR发现的这些隐匿性脑部病灶与患者的认知功能减退、运动功能障碍以及未来高卒中风险有关[6]。近年的研究表明,这些白质损伤和脑小血管疾病关系密切,其可能机制包括了动脉粥样硬化、微栓塞以及微血管闭塞等[7]。本研究通过回顾性分析老年人二尖瓣钙化、主动脉瓣钙化与MR定义的病理性脑白质损害的关系,来明确心脏瓣膜钙化是否和病理性脑白质损害相关。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2015年6～12月在我院老年医学科就诊和体检的老年人。入选要求:年龄>60岁；男女不限；能合作完成心脏二维超声和头颅MR；能提供完整病史以及完成相关血液检查。排除标准:主动脉瓣跨瓣压差>50 mmHg；射血分数<50%；6月内有急性卒中发作；恶性肿瘤治疗期间；血液系统肿瘤；风湿免疫性疾病；风湿性心脏病；1月内有呼吸衰竭和糖尿病非酮症性高渗昏迷者或者低血糖昏迷者；放疗病史者。

1.2 分组及诊断标准 采用西门子公司3.0 T MR成像仪检查,根据MR液体衰减反转回复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列和T2加权序列白质高密度情况,采用Fazekas 量表(采用0,1,2,3分级法)进行白质损伤程度的分级评定[5],并将0～1级者定义为非病理性白质损伤组,2～3级者定义为病理性白质损伤组。评分由2位神经科医师分别独立进行,不一致处协商确定。

主动脉瓣钙化定义为局灶性或者弥漫性主动脉瓣膜增厚、僵硬和(或)回声增强但无严重主动脉瓣狭窄者。二尖瓣钙化定义为经胸骨长轴、短轴或者心尖四腔观二尖瓣后叶回声增强[2-4]。

1.3 测量指标 记录入组患者年龄、性别,有无高血压、冠心病、糖尿病,吸烟、饮酒史,有无房颤(依据心电图),检查当天清晨的收缩压和舒张压、体质量等情况,禁食10 h后的空腹血检查低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、脂蛋白a(Lipoprotein a,LP-a)、糖化血红蛋白(HbA1c)、促甲状腺激素(thyroid-stimulaing hormone,TSH)、血肌酐，依据CKD-EPI法计算出肾小球滤过率估计值(eGFR)。采用 Toshiba SSH-160A ultrasound machine (Toshiba Corporation, Japan) 进行心脏二维超声检查,记录左房内径(LAD)、左心室射血分数(LVEF)、瓣膜反流情况、跨瓣压差以及瓣膜厚度、运动度、瓣膜回声强度等信息。

2 结果

2.1 临床特征比较 共纳入符合条件者120例,年龄60～95岁,平均(78.3±10.8)岁,其中非病理性白质损伤组55例,病理性白质损伤组65例。病理性白质损伤组的年龄、主动脉瓣钙化率、任意瓣膜的钙化率均明显高于非病理性白质损伤组(P均<0.01),而其eGFR则明显低于非病理性白质损伤组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者临床特征比较

续表1：

项目非病理性白质损伤组(n=55)病理性白质损伤组(n=65)PLP⁃a(x±s，mg/L)19626±1965326805±280030103HbA1c(x±s，%)609±070623±0870327TSH(x±s，mIU/L)210±137243±1410192任意瓣膜钙化(n，%)30(545%)62(954%)<0001主动脉瓣钙化(n，%)14(255%)59(908%)<0001二尖瓣钙化(n，%)16(291%)30(462%)0055LAD(x±s，mm)3520±4453643±5420182LVEF(x±s，%)6564±5086567±3470219

2.2 心瓣膜钙化与病理性白质损伤的关系 以非病理性白质损伤(赋值“0”)和病理性白质损伤(赋值“1”)为因变量,分别以主动脉瓣钙化、任意瓣膜的钙化及二尖瓣钙化为预测变量行二分类Logistic回归分析。分别校准年龄和性别(模型1);年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、体质量、eGFR、LDL-C、Lp-a、HbA1c和TSH(模型2);年龄、性别、LAD、LVEF(模型3)后的结果均提示主动脉瓣钙化是老年人病理性白质损伤的独立危险因素(P<0.05),而任意瓣膜的钙化及二尖瓣钙化均不是老年人病理性白质损伤的危险因素(P>0.05)。见表2。

表2 心瓣膜钙化与病理性白质高密度的关系

3 讨论

心脏瓣膜疾病是老年期心血管系统的常见疾病。人群研究显示53%的健康老人存在主动脉瓣膜的钙化[1,5]。心血管健康研究显示>65岁老人的主动脉瓣硬化的发生率为26%,而在>75岁人群的主动脉瓣硬化发生率达37%[8]。我国301医院的尸检研究发现，>60岁者瓣膜钙化检出率随年龄增长而增高[8]。这些研究都不同程度地指出了退行性心脏瓣膜疾病是常见的老年期疾病,其中尤以主动脉瓣钙化/硬化为著。本研究中老年人的瓣膜钙化率与上述结果类似,其中主动脉瓣钙化者占60.8%(73/120),二尖瓣后叶钙化者占30%(36/120)。由于早期的一些研究观察到健康老年人存在较高比例的心脏瓣膜硬化,因此长期以来,人们认为这种心脏瓣膜的改变是和老化相关的生理性退化过程。但是后续研究发现有50%的>80岁的老年人并不发生主动脉瓣硬化[1-2,8]。现在的基础和临床研究均提示这种瓣膜退行性变是一种慢性疾病状态。传统的与动脉粥样硬化相关的危险因素如老年、男性、吸烟、高血压、高LDL-C、高Lp-a等均与主动脉瓣的硬化相关[2-3,9]。本研究中入选的人群平均年龄为(78.5±10.8)岁,男性比例较高(74.2%),且入选的所有老人中高血压比例为67.5%,这也可以部分解释本组研究者较高的主动脉瓣钙化率(60.8%)。尤其是病理性白质损伤组,平均年龄为(85.1±7.1)岁,其主动脉瓣膜钙化率为(90.8%),二尖瓣钙化比率为(46.2%),明显高于非病理性白质损伤组。

脑小血管病是指内径100～400 μm的脑小动脉、内径<100 μm的微动脉、前毛细血管及小静脉发生的病变。多种危险因素如吸烟、高血压、糖尿病、高血脂等可以导致这些小血管病变而引起脑白质慢性缺血。这种缺血不足以导致临床上卒中急性发作,但足以引起神经轴突缺血性脱髓鞘[5,7]。由于神经影像学的发展,神经学家可以发现这些“隐匿性的异常”,如无症状的脑梗死和脑白质病变[10]。脑白质病变由加拿大神经病学家Hachinski首先提出[10],MRI脑白质改变表现为侧脑室前后角、体旁及半卵圆中心多发点状或片状T2及Flair高信号改变。随着人口老龄化,这种由缺血引起的脑白质病变发病率日益增高,是导致老年人进行性智能损害、步态障碍、情绪改变的重要原因[5,7]。

国外研究报道,主动脉瓣膜硬化/钙化、二尖瓣钙化的人群中发生缺血性卒中的风险明显增高[11-12];一项基于社区的研究也发现主动脉瓣膜硬化/钙化、二尖瓣钙化人群发生隐匿性皮层下脑梗死的风险明显增高(OR=1.23,95%CI:1.03～1.47)[13]。本研究采用基于MRI图像的视觉评测量表Fazekas量表进行分级,发现无脑卒中临床发作的老年人中主动脉瓣膜钙化与病理性脑白质损害相关,与上述结论类似,但是本研究未发现二尖瓣钙化与病理性脑白质损害显著相关,可能与样本量不多有关。慢性肾功能不全也是老年人常见的疾病,由于肾脏血流动力学和脑血流动力学系统特点类似,因此年龄、性别、血压、血糖、血脂、炎症等血管危险因素对其病程的发生发展也具有重要作用[14]。本研究中病理性脑白质损伤组eGFR显著低于非病理性脑白质损伤组,这和国际上近期发表的结果相似[14]。

本研究提示主动脉瓣硬化或钙化与病理性脑白质损害有关,可以作为老年人脑小血管病(以脑白质损害为标志)的独立危险因素。同时,对于各种原因无法行MRI检查者,心脏超声检查结果具有较好的参考性。由于本研究的样本量不够大,并且是回顾性的横断面研究,我们仅能观察到这个现象,而无法做出因果推断。既然无论脑小血管病还是主动脉瓣膜钙化都是一个慢性的主动病变过程,那么有必要进行大样本的长期队列观察研究,来进一步支持上述结论并探讨可能的机制,从而寻找干预心瓣膜钙化的措施来减少老年人卒中或脑小血管病风险。

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Relationship between heart valves calcification and brain white matter injury in elderly patients

SHEN Yu-jie, QIAN Yun, CHENG Xi, LU Xiao-wei, CHEN Wei-xian.

Department of Geriatrics, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China

Objective To study the association of heart valves calcification with brain white matter injury defined by magnetic resonance imaging(MRI)in elderly patients. Methods A total of 120 participants without clinical histories of stroke or transient ischemic attack undergoing brain MRI and echocardiographic exams were enrolled. According to MRI and Fazekas rating scale, all participants were classified into pathologic white matter injury group and non-pathologic white matter injury group. Clinical characteristics, estimated glomerular filltration rate(eGFR), blood lipid level, left venricular eject fraction (LVEF) and cardiac valvular calcifications were compared between two groups. Results Compared with non-pathologic white matter injury group, the age and the incidence of aortic valvular calcification and any cardiac valvular calcification were significantly higher in pathologic white matter injury group(allP<0.01). However, there was no significant difference between two groups in LVEF. The level of eGFR was significantly lower in pathologic white matter injury group than that in non-pathologic white matter injury group(P<0.01). Logistic regression analysis showed that adjusted for age, gender, hypertension, diabetes, smoking, low density lipoprotein cholesterol, Lipoprotein-a, HbA1c, thyroid-stimulaing hormone, LVEF and eGFR showed that aortic valvular calcification was associated with pathologic white matter injury(OR=5.62,P<0.05). However, neither any valvular calcification nor mitral valvular calcification was associated with pathologic white matter injury. Conclusions Aortic valvular calcification is associated with pathologic brain white matter injury.

aged; aortic valve calcification; brain white matter injury; brain small vessel disease

国家自然科学基金青年科学基金(81100858)

210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院老年神经科

陆小伟，Email:njluxiaowei@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.12.005

2016-03-10)