血清高迁移率族蛋白B1与颈动脉易损斑块患者合并短暂性脑缺血发作的相关性研究

林秀洁 张 俊 黄礼传

福州神经精神病防治院 福州 350000



血清高迁移率族蛋白B1与颈动脉易损斑块患者合并短暂性脑缺血发作的相关性研究

林秀洁 张 俊 黄礼传

福州神经精神病防治院 福州 350000

目的 探讨血清高迁移率族蛋白B(HMGB1)与颈动脉易损斑块合并短暂性脑缺血发作(TIA)的相关性。方法 本研究共纳入144例颈动脉易损斑块患者，根据是否合并TIA分为合并TIA组(A组，n=48)及未合并TIA(B组，n=96)，另设颈动脉稳定斑块患者(C组，n=60)及正常健康人群组(D组，n=45)为对照组，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测量各组血清高迁移率族蛋白B1水平。结果 A组血清HMGB1水平显著高于B组[(8.75±1.46)ng/mL vs (5.12±30.64)ng/mL]，B组血清HMGB1水平显著高于C组[(5.12±30.64)ng/mL vs (2.35±0.42)ng/mL]，上述3组血清HMGB1水平显著高于D组的(1.38±0.21)ng/mL，差异均有统计学意义(P<0.05)。多元Logistic回归分析显示，高血清HMGB1水平与颈动脉易损斑块合并TIA呈独立相关(优势比2.374，95% 可信区间1.264～3.982；P<0.01)。结论 血清高迁移率族蛋白B1水平的升高有助于评估颈动脉易损斑块患者发生TIA的风险。

颈动脉易损斑块；短暂性脑缺血发作；高迁移率族蛋白B1；生物学标记物

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是发生缺血性脑卒中的重要预警信号，颈动脉粥样硬化斑块特别是易损斑块是引起TIA的主要原因之一。因此，及时评估颈动脉易损斑块患者发生TIA的风险，并进行积极干预，对预防缺血性脑卒中的发生具有十分重要的临床意义。血清生物学标记物检查具有取材方便、无创性及价格低廉等特点，在预测和评估疾病风险方面具有独特的优势。目前公认，炎症反应在易损斑块的病理生理过程中发挥极为重要的作用。高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是一种广泛分布于高等真核细胞核内的核蛋白，由坏死及受损细胞或活化的免疫细胞释放至细胞外，在全身及局部的炎症反应中发挥着重要的作用[1]。有研究证实，在颈动脉斑块病理生理过程中存在HMGB1表达的改变，其与炎症细胞的浸润程度具有明显的相关性[2]。然而，HMGB1与颈动脉易损斑块合并TIA的关系，目前尚不明确。因此，本研究探讨HMGB1与颈动脉易损斑块合并TIA的相关性。

1 资料与方法

1．1 研究对象 本试验共纳入我院神经内科2012—2015年住院及门诊经彩超确诊为颈动脉易损斑块的患者144例，根据患者是否合并TIA，将所有患者分为合并TIA组(A组，n=48)及未合并TIA(B组，n=96)，另选取颈动脉稳定斑块患者(C组，n=60)及正常健康人群组(D组，n=45)为对照组。TIA诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010版》主要排除标准：(1)心房颤动；(2)脑卒中；(3)合并严重的肝肾功能障碍；(4)合并全身急慢性感染性疾病；(5)合并系统性炎症反应性疾病；(6)合并已知恶性肿瘤疾病。

1．2 研究方法

1．2．1 颈动脉血管超声检查：所有患者均行颈动脉血管彩超检查，颈动脉粥样斑块定义为颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥1.2 mm，斑块突出于管腔内，呈弱低回声、等回声或混合性回声，不伴声影者为软斑块；斑块表面不规则、回声强弱不均匀为混合斑块；斑块呈纤维化、钙化，回声增强伴后方声影者为硬斑块；软斑和混合斑为易损斑块，硬斑为稳定斑块。

1．2．2 血生化检测：所有患者采集清晨空腹静脉血10 mL，离心后分装置于-80 ℃冰箱冻存待测。采用日立7180全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血红蛋白(GHb)、超敏C反应蛋白(CRP)等各项血生化指标。

1．2．3 血清HMGB1水平检测：采用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法测定各组血清HM-GB1水平。人HMGB1 ELISA试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2．1 各组基线资料比较 A组较B组吸烟及CRP水平较高(P<0.05)，其余各项基本资料2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组基本临床特征比较±s)

注：与B组相比，*P<0.05

2．2 各组血清HMGB1水平比较 A组血清HMGB1水平显著高于B组[(8.75±1.46)ng/mL vs (5.12±30.64)ng/mL]，B组血清HMGB1水平显著高于C组[(5.12±30.64)ng/mL vs (2.35±0.42)ng/mL]，上述3组血清HMGB1水平显著高于D组的(1.38±0.21)ng/mL，差异均有统计学意义(P<0.05)。见图1。

2．3 各变量与合并TIA的独立相关性 单元Logistic回归分析发现，吸烟、CRP及HMGB1等变量与颈动脉易损斑块患者合并TIA有相关的趋势(P<0.20)。将这些变量纳入多元Logistic逐步回归分析，结果显示，在排除各混杂因素的干扰后，高血清HMGB1是颈动脉易损斑块患者合并TIA的独立危险因子(P<0.01)。见表2。

图1 各组血清HMGB1水平比较与D组相比，▲P<0.05；与C组相比，*P<0.05；与B组相比，#P<0.05

相关因素单元Logistic回归多元Logistic回归OR95%CIOR95%CI吸烟18460531～2732∗18250784～3212超敏C反应蛋白16010692～3073∗16580814～3574血清HMGB121861275～3821∗∗23741264～3982∗∗

注：*P<0.20，**P<0.05

3 讨论

TIA是由颈内动脉或椎基底动脉系统病变引起的短暂性、可逆性的神经功能障碍，是老年人常见的脑血管缺血性病变，主要表现为反复发作的短暂性失语、瘫痪或感觉障碍等，如果不及时干预，容易发展成急性脑梗死。颈动脉粥样斑块被认为是引起TIA的常见原因，其发病机制主要在于斑块的易损性，而非斑块所致的管腔狭窄。易损斑块指粥样斑块容易发生溃疡、出血、破裂，引起栓子形成，造成血管栓塞。越来越多的证据支持慢性炎症反应贯穿于动脉粥样硬化病变发生、发展的各个环节，在一定程度上决定着粥样斑块的稳定性。目前已公认，动脉粥样硬化是一种全身性、 慢 性

进展性的血管炎症病变。近年来，作为一种新型的炎症介质，HMGB1与易损斑块的密切关系成为学术界研究的热点。HMGB1 通过与细胞表面晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及Toll样受体2/4(TLR2/4)结合，激活胞内MAPKs、ERK1/2、NF-κB等多种信号通路，导致多种炎症因子的释放，后者进一步刺激HMGB1的分泌，形成正反馈效应，促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的分泌，从而促使纤维帽的崩解，增加斑块的易损性[3]。研究报道，在颈动脉粥样硬化病理过程中存在HMGB1的高表达，且与炎症细胞的浸润程度具有明显相关性[4]。盛蕾等[4]研究发现，冠心病患者血清HMGB1水平较健康人群显著升高，其中，急性冠脉综合征组血清HMGB1水平较稳定型心绞痛组显著升高，提示血清HMGB1可作为CHD的监测指标之一。与上述研究结果一致，本研究中，颈动脉易损斑块患者HMGB1水平显著高于颈动脉稳定斑块患者及健康人群，提示血清HMGB1可反映动脉粥样病变炎性反应的剧烈程度。同时，本研究还发现，合并TIA的颈动脉易损斑块患者血清HMGB1水平明显高于未合并TIA的颈动脉易损斑块患者，分析原因可能与合并TIA的颈动脉易损斑块存在更严重的易损性有关，提示检测血清HMGB1水平有望成为一种预测颈动脉易损斑块患者发生TIA的重要手段。

综上所述，血清高迁移率族蛋白B1水平是预测颈动脉易损斑块患者合并TIA的独立危险因子，血清高迁移率族蛋白B1水平的升高有助于预测颈动脉易损斑块患者发生TIA的风险。本研究缺陷在于样本量少，为单中心的横断面研究，需要今后大样本、多中心的前瞻性研究进一步证实。

[1] Bianchi ME，Manfredi AA．High-mobility group box 1(HM-GB1)protein at the crossroads between innate and adaptive immunity[J]．Immunol Rev，2007，220：35-46．

[2] 李树合，周定标，余新光，等．颈动脉粥样硬化斑块中HMGB1表达的改变及意义[J]．中华神经外科杂志，2007，23(2)：146-148．

[3] Scaffidi P，Misteli T，Bianchi ME．Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers infla mmation[J]．Nature，2002，418(6 894)：191-195．

[4] 盛蕾，伍琼．冠心病患者高迁移率族蛋白B1水平变化的临床研究[J]．微循环学杂志，2011，21(3)：62-63．

(收稿2016-06-21)

Relevant research between serum high mobility group protein box-1 level and vulnerable carotid plaquein patients with transient ischemic attack

LinXiujie，ZhangJun，HuangLichuan

FuzhouNeuropsychiatryHospital，Fuzhou350008，China

Objective To explore the correlation between serum high mobility group protein box-1(HMGB1) level and vulnerable carotid plaque in patients with transient ischemic attack (TIA)．Methods A total of 144 patients with vulnerable carotid plaque were included in this study，who were classified as TIA-combined group (group A，n=48)and non-TIA group (group B，n=96)．We selected another 60 cases with stable carotid plaque as group C and 45 healthy controls as group D．Serum HMGB1 levels of each group were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)．Results The serum HMGB1 level in the group A was higher than that in the group B[(8.75±1.46)ng/mL versus(5.12±30.64)ng/mL]，which showed higher level than group C[(5.12±30.64)ng/mL versus (2.35±0.42)ng/mL)]，and all the above-mentioned groups showed higher level than group D (1.38±0.21)ng/mL，all differences were significant (P<0.05)．Multivariate Logistic regression demonstrated that higher HMGB1 level was independently associated with the presence of vulnerable carotid plaque in patients with TIA (OR=2.374，95%CI：1.264 to 3.982，P<0.05)．Conclusion The higher level of serum HMGB1 may contribute to the assess the risk of TIA for the patients with the presence of vulnerable carotid plaque．

Vulnerable carotid plaque；Transient ischemic attack；HMGB1；Biomarker

R743.31

A

1673-5110(2016)24-0019-03