新型抗血小板药物替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究进展

刘 娱 王蒙蒙 卜丽梅

(吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

新型抗血小板药物替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究进展

刘 娱 王蒙蒙 卜丽梅

(吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

替格瑞洛；急性冠脉综合征

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死。抗血小板治疗是ACS治疗的主要策略。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是目前临床指南所推荐的标准疗法，但存在一定局限性。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类的非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂类药物，化学结构与腺苷类似。

1 替格瑞洛的药代动力学

1.1 吸收、分布、代谢、排泄 目前针对替格瑞洛药代学的研究已在健康人、ACS患者、稳定型心绞痛和动脉粥样硬化患者中开展。在健康人的研究中，单剂量给药(1～400 mg)后，中位达峰(tmax)时间约为2.5 h，其吸收后，可在体内迅速代谢成活性代谢物，AR-C124910XX tmax中位数为1.5～3.0 h〔1〕，AR-C124910XX的平均tmax为4 h〔2〕。应用替格瑞洛(90 mg，2次/d) 治疗第4、8、12周后，母药和其活性代谢产物的稳态tmax 均为3 h。

在健康人群以及动脉粥样硬化患者的临床研究中表明，替格瑞洛及其活性代谢产物的平均血药浓度和峰浓度(cmax)与服药剂量量线性相关〔3〕。高脂饮食并不会影响健康人的替格瑞洛平均血药浓度及 其活性代谢产物的药时曲线面积 。

1.2 分布 多项研究表明，替格瑞洛及AR-C124910XX吸收后主要分布在血液中，该药物稳态分布容积约为87.5 L，其分布不受患者性别和年龄影响，其与人血浆蛋白结合率超过99%〔4〕。

1.3 代谢 Teng等〔5〕研究表明，替格瑞洛可在肝脏中代谢多种代谢产物，主要为AC124910XX以及少数的AR-C133913XX等，在这些代谢产物中主要为AR-C124910XX。研究还发现，替格瑞洛主要经过肝脏CYP3A4和CYP3A5系统代谢，可能因为CYP3A抑制剂或诱导剂之间存在着一定的相互作用，所以患者接受替格瑞洛治疗的过程中尽量避免同时应用CYP3A强抑制剂及CYP3A强诱导剂。

1.4 排泄 Teng等〔5〕研究还显示，当给受试者服用14C标记的替格瑞洛后，可在其尿液与粪便中检测出放射性物质，这些放射性物质占总放射性物质的比例分别为 22.70% 和 54.80%。以上结果说明替格瑞洛及其代谢产物经肾脏排出量较少，故轻度肾损伤的患者无需调整剂量〔6〕。

Teng等〔7〕研究显示，在服用替格瑞洛的ACS老年患者 (年龄>75岁) 和年轻患者 (年龄<45岁)中，替格瑞洛原药及代谢产物AR-C124910XX的曲线下面积(AUC)和cmax 约增加20%，同时男性患者药时AUC和cmax分别比女性患者低37%和52%。但上述的这些性别差异并无统计学意义，所以无需考虑患者的年龄和与性别调整给药剂量。

2 药效学

替格瑞洛的药效学特点主要是具有迅速的、可逆性的抑制血小板作用。该药是通过非竞争方式抑制P2Y12受体，几乎不需要G蛋白耦联受体参与〔8〕，它的代谢不需要通过肝酶代谢转化，且其代谢产物同时对P2Y12受体具有抑制功能。Komosa等〔9〕的一项通过比较替格瑞洛和氯吡格雷的药效学的研究比较分析证实：氯吡格雷600 mg的负荷剂量与替格瑞洛180 mg负荷剂量相比，替格瑞洛给药后较氯吡格雷起效更快，在给药2 h后，ADP 20Ixmol/L诱导的血小板聚集抑制率可高达88%，而氯吡格雷诱导的血小板聚集抑制率则为38%；在维持阶段，90 mg，2次/d口服剂量的替格瑞洛疗效仍高于75 mg 1次/d剂量的氯吡格雷。此外，替格瑞洛除抗血小板聚集作用外，该药还能够抑制腺苷摄取进而产生ADP效应。他能够抑制ADP诱导的血管收缩，故而在冠脉痉挛导致的变异性心绞痛的患者中发挥有益作用。

3 不良反应

3.1 出血 与传统的抗血小板聚集药物一样，替格瑞洛常见的不良反应为出血，包括皮下、鼻腔、口腔黏膜等，多为轻至中度，引起消化道及重要脏器出血情况较少，多数患者可以耐受〔10〕。研究证实，替格瑞洛与氯吡格雷相比，它们的出血发生率差异并无统计学意义，但与氯吡格雷组相比，应用替格瑞洛组颅内出血发生率要高〔11〕。

3.2 呼吸困难 多项研究证实，治疗剂量替格瑞洛可引起呼吸困难，但程度多为轻、中度的困难，且约30%的患者可在1 w内缓解〔12〕。相比于氯吡格雷，应用替格瑞洛的患者呼吸困难发生率更高。对于原有肺部基础疾病(如哮喘及慢性阻塞性肺病)的患者，应用替格瑞洛治疗后呼吸困难发生率更高，所以该药应慎用于上述患者〔4〕。

3.3 心律失常 应用替格瑞洛治疗的患者偶可发生缓慢性心律失常，但多为症状较轻的心律失常，且持续时间短，常在夜间发作。Scirica等〔13〕以2 908例ACS患者为研究对象，通过对心电图的分析，患者在用药1 w内，替格瑞洛组和氯吡格雷组治疗的患者窦性心律超过3 s的发生率存在差异；但用药1个月后，两组心律失常发生率差异无统计学意义。

3.4 其他 Cheng〔14〕研究表明，少数患者应用替格瑞洛治疗后会出现头痛、 恶心等症状，但发生率一般较低，均不超过6.5%；研究还表明，对于导致男性乳腺增生发生率，氯吡格雷导致发生率低于替格瑞洛。替格瑞洛还可使患者肌酐及血尿酸水平升高，但发生率同样较低。

4 经济学效益

对于通过来源于多国的替格瑞洛经济学研究分析表明，在治疗ACS方面，每延长一个生活质量调整年(QALY)，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的花费明显低于传统成本-效果阈值〔15〕。何江江等〔16〕的结论与之相符，因此替格瑞洛具有长期的成本-效果优势。

5 指南推荐

在多国临床指南推荐中，已将新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛提升为Ⅰ类推荐。2014 ACC/AHA非ST段抬高型ACS管理指南〔17〕：对于接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗，若无禁忌证的患者，推荐应用P2Y12抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)，替格瑞洛应用负荷剂量180 mg 1次/d或90 mg 2次/d维持(ⅠB类)；对接受早期侵入性或缺血指导策略治疗，且无禁忌证患者，应用P2Y12抑制剂时，优先选择替格瑞洛是合理的(Ⅱa B类)。2014ESC血运重建指南〔18〕：NSTE-ACS抗栓治疗中无论最初治疗策略如何，若无禁忌证时，替格瑞洛适用于中高危缺血事件风险的患者(ⅠB类)，STEMI抗栓治疗中除非有明确禁忌证(如大出血)，P2Y12抑制剂应联用阿司匹林至12个月，可选药物(ⅠB类)包括普拉格雷60 mg后10 mg 1次/d维持或替格瑞洛180 mg后90 mg 2次/d或氯吡格雷600 mg后75 mg 1次/d(仅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌证时应用)。

6 结 论

替格瑞洛作为一种新型的抗血小板聚集药物，具有良好的耐受性以及合理的安全性，并且有很大的应用优势。在临床工作中，需根据个体差异来选择应用氯吡格雷或替格瑞洛，来使患者最大获益。根据目前研究，除存在明确的禁忌证，如颅内出血史、较重不能耐受的呼吸困难、显著窦性心动过缓等，均可考虑使用替格瑞洛。目前，国内外对于该药的研究仍存在一定局限性：(1)对于该药物的药动学、药效学以及临床使用研究较多，而对于其可产生的不良反应的分析较少，更少见的是对不良反应的发生机制的研究以及详细说明；(2) 近几年，虽有多项关于该药物的临床研究报道，但更多是对已有研究进行综述和分析，新型的药物临床研究较少；(3) 该药物在亚洲人群中所开展的临床研究较少 。因此医务工作者还应继续对其临床应用及不良反应进行更深一步的研究和系统评价，为治疗ACS、有效抗血小板聚集治疗奠定理论基础。

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〔2016-11-15修回〕

(编辑 袁左鸣)

卜丽梅(1963-)，女，教授，硕士生导师，主要从事心血管疾病研究。

刘 娱(1990-)，女，在读硕士，主要从事心血管疾病研究。

R543.3

A

1005-9202(2017)07-1797-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.099