肌萎缩侧索硬化发病机制的研究进展①

郭永强，李森，张海鸿，伍亚民

肌萎缩侧索硬化发病机制的研究进展①

郭永强1,2，李森1，张海鸿2，伍亚民1

肌萎缩侧索硬化(ALS)是最常见的一种运动神经元疾病，分为家族性和散发性。一般认为，ALS的发病机制主要包括基因突变、氧化应激、兴奋毒性、线粒体异常和免疫炎症反应等。这些发病机制之间相互联系，相互影响，最终引起了以运动神经系统为主的多系统病变。

肌萎缩侧索硬化；发病机制；基因突变；氧化应激；兴奋毒性；线粒体异常；免疫炎症反应；综述

[本文著录格式]郭永强，李森，张海鸿，等.肌萎缩侧索硬化发病机制的研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(6): 685-689.

CITED AS:Guo YQ,Li S,Zhang HO,et al.Advance in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(6):685-689.

运动神经元疾病(motor neuron disease)是一类选择性侵犯脊髓前角运动神经元、脑干运动神经元、皮质锥体细胞和锥体束的渐进性神经系统变性疾病，主要分四类：肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化。ALS是最常见的运动神经元疾病，年发病率为(2～3)/10万[1]，根据是否具有家族史，分为家族性(familial amyotrophic lateral sclerosis,fALS)和散发性(sporadic amyotrophic lateral sclerosis,sALS)，其中fALS约占5%～10%，sALS约占90%～95%[2]。

ALS的主要特征是上下运动神经元受侵犯，主要表现为延髓和肢体受累的症状，前者约占25%，后者约占70%，还有5%的患者表现为躯体其他部位受累。ALS的典型临床表现为进行性痉挛、反射亢进、肌无力及肌萎缩等，首发症状多为肢体力弱、构音障碍和吞咽困难，不典型的表现有体质量减轻、情绪失常及认知障碍等，可见ALS引起的是多系统功能障碍[3]。ALS的病程呈进行性发展，多数患者于起病后2～5年内死亡[4]，导致患者死亡的主要原因是呼吸肌麻痹。

ALS具有致死性、预后差的特点，自1869年由Charcot首次提出至今仍无有效的治疗措施，这与其复杂的发病机制密切相关。目前ALS的发病机制仍不明确，各基础医学领域提出不同学说，主要有基因突变、神经兴奋毒性、线粒体异常、氧化应激、免疫炎症反应等。本文就ALS发病机制的研究现状及进展进行综述，为临床有效治疗ALS提供思路和线索。

1 基因突变

自从在fALS患者中发现基因突变后，学者们围绕基因突变与ALS发病机制展开广泛探索与研究。近年来不断有ALS发病相关基因被发现，迄今报道的约有20种[5]，其中SOD1、TARTDP、FUS、ANG和OPTN这5种基因突变后可引起典型的疾病表型[2]。

目前，编码铜-锌超氧化物歧化酶(Cu,Zn-superoxide dismutase,superoxide dismutase-1,SOD1)的基因突变在ALS中研究最多。SOD1是脑脊液中SOD的主要活性成分，参与清除超氧阴离子的歧化反应和过氧化亚硝酸离子介导的酪氨酸硝化反应。fALS患者中有近20%存在SOD1突变，突变类型达160余种；sALS患者中也有约5%发生SOD1突变[2,6-7]。Prudencio等[8]通过研究转染40多种SOD1突变基因的过表达细胞模型发现，这些异常表达的SOD1发生错误折叠和在细胞内形成不溶性蛋白聚集体的趋势增加。基因突变的SOD1在翻译后修饰过程中发生错误折叠，形成的异常二级结构影响Cu2+与Zn2+结合，致使其在细胞内的稳定性降低而异常聚集形成蛋白聚集体[7]。研究发现野生型SOD1也会因错误折叠而在细胞内异常聚集[9]。最近，有学者以表达G85R-SOD1的转基因鼠为研究对象，发现当运动神经元中开始出现异常SOD1蛋白聚集体时，实验动物也开始出现运动缺陷[10]，提示这些异常蛋白聚集体可能参与ALS发病。目前，异常SOD1蛋白聚集体参与ALS发病的具体机制还不完全清楚。一般认为，异常SOD1蛋白聚集可引起线粒体功能紊乱和蛋白质合成障碍，并影响神经元轴浆运输及细胞功能[11]。

TARTDP基因编码TDP-43(transactive response DNA binding protein 43 kDa)。TDP-43是人体内广泛存在的一类DNA转录抑制因子，在脊髓运动神经元中的主要功能是与低分子量微丝的mRNA结合而影响微丝及细胞支架形成[12]。TARTDP基因突变在fALS中占约5%～10%[2]，以M337V和Q331K突变最常见，其表达的异常TDP-43在ALS的发病中发挥着重要作用[13]。最新研究表明，在神经元和少突胶质细胞中过表达的TDP-43可加剧运动神经元退变[14]。目前，突变的TDP-43引起运动神经元退变的具体机制还不清楚，可能与其生物功能改变或在细胞中异常沉积有关。

FUS基因编码的是一类多功能蛋白，主要参与基因转录和表达的调控。FUS基因突变在fALS中约占5%[2]。ANG是一类低氧应答基因，编码血管生成素及相关核糖核酸酶。ANG突变在fALS中约占1%。OPTN基因编码视神经病变诱导反应蛋白，其发生突变后，表达异常的视神经病变诱导反应蛋白因抑制核因子(nuclear factor,NF)-kB基因的功能丢失而参与ALS发病[15]。

2 氧化应激

过去在对ALS死者进行尸检时发现，脊髓和大脑运动皮层标本中羰基衍生物水平升高，而这类物质的产生与一些氨基酸的直接氧化有关[16]。也有文献报道，ALS患者脊髓运动神经元中3-硝基酪氨酸水平升高，提示神经元中由过氧亚硝酸盐介导的酪氨酸硝化反应发生异常[17]。后来，在ALS患者血浆及脑脊液中还检测到蛋白质、核酸及脂质的氧化标志物水平升高。这些发现表明，在ALS中存在着由氧化应激引起的组织损伤及细胞生物学功能改变。氧化应激是因为机体内自由基及其产物水平超过抗氧化防御系统的清除能力和/或抗氧化防御系统功能下降所致，而在ALS中导致这一结果的始动因素还不清楚。活性氧基团是体内主要的自由基，大部分是由线粒体膜上氧化呼吸链中逸出的电子被O2和HO-结合产生，还有一小部分来源于细胞质黄嘌呤氧化酶和内质网细胞色素P450系统的氧化作用[18]。

氧化应激易造成中枢神经系统损伤，一方面是由于神经元细胞膜耗氧量高，且含有大量多不饱和脂肪酸和高浓度氧化还原活性的过渡金属，另一方面是由于其所含抗氧化物相对不足[17]。DeCoteau等[19]发现，静脉注射氧化铈纳米颗粒能改善ALS转基因鼠的肌力并延长其寿命，而氧化铈纳米颗粒具有抗自由基的功能，因此推断氧化应激可能参与ALS发病。自由基可通过破坏细胞膜及其中的离子通道引起细胞内电解质紊乱，也可作用于细胞膜中的脂肪酸而改变细胞膜的流动性，进而导致电压门控Ca2+通道的二次聚集或过度激活[20]；活性氧基团可作用于1,4,5-三磷酸肌醇和利鲁唑受体以及位于肌浆网或内质网膜上具有ATP酶活性的Ca2+转运体，导致Ca2+释放增加而摄取减少，最终引起细胞内Ca2+超载[21]。神经元中升高的Ca2+可过度激活钙蛋白酶和半胱天冬酶(caspase)而引起神经元损伤及凋亡。

3 谷氨酸介导的兴奋毒性

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性递质，正常情况下与突触后膜离子型N-甲基天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙氨酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体结合引起突触后膜兴奋，但其过度兴奋会对突触后神经元及周围组织产生兴奋毒性。早期研究发现，ALS患者血浆中谷氨酸水平较正常升高，因此在ALS发病机制中提出了谷氨酸介导的兴奋毒性一说。后来也有学者观察到ALS患者脑脊液中谷氨酸与天冬氨酸水平都较正常升高[22]。在30 d ALS转基因鼠的脊髓中发现，谷氨酸基础释放水平及刺激释放水平均升高[23]。谷氨酸水平异常升高并非由单一因素所致，而是与多种因素相关。多数ALS患者大脑运动皮层和脊髓中兴奋性氨基酸转运体2(excitatory amino acid transporter 2,EAAT2)水平降低，而突触间隙的谷氨酸主要是由EAAT1和EAAT2摄取，因此，突触间隙谷氨酸含量升高可能与EAAT2水平降低有关。

研究发现，在ALS转基因鼠的运动神经元中，突触前膜的突触蛋白Ⅰ(Synapsin I,Syn-Ⅰ)磷酸化水平增加，这一改变可增加突触前膜中待释放囊泡的数量并促进囊泡融合，进而维持刺激诱导的谷氨酸释放[24]。最近，Bonifacino等[23]在观察出现症状前的G93A-SOD1转基因鼠时发现，不但节前神经末端Syn-Ⅰ磷酸化水平增加，而且Syn-Ⅰ和肌动蛋白表达也增加，但糖原合成酶3的表达却下降，这些变化可能与谷氨酸的异常释放有关。突触间隙升高的谷氨酸，除了与突触后膜受体结合外，还有一部分通过谷氨酸-谷氨酰胺循环进入突触前膜[25]，进而增加突触前膜中谷氨酸的储备。

此外，突触后膜上AMPA受体异常也与ALS发病有关。正常情况下，突触后膜AMPA受体对Ca2+不通透；但当其亚基GluR2丢失时，便可允许Ca2+通透进入突触后神经元[26]，进而产生谷氨酸兴奋效应。在ALS患者运动神经元中就存在GluR2低表达及其mRNA低转录的现象。

突触间隙谷氨酸水平升高可致NMDA受体过度激活，引起持续性Na+和Ca2+内流并消耗大量ATP，同时激活多聚ADP核糖聚合酶，导致线粒体酶底物供应及葡萄糖利用障碍，使其对细胞呼吸的刺激下降，进而引起线粒体功能紊乱及运动神经元的退变死亡[27]。目前认为，谷氨酸是通过激活Ca2+依赖酶和诱导氧自由基产生来损伤运动神经元的[2]。

4 线粒体异常

在ALS病变中，存在运动神经元线粒体结构和功能异常。早期的研究者在ALS患者脊髓标本中发现，运动神经元线粒体中柠檬酸合成减少，且氧化呼吸链复合体活性降低。异常线粒体并不是在ALS病程中产生的，而是参与了疾病发展，最直接的证据就是在未出现症状和病理变化的ALS转基因鼠的运动神经元中发现了异常线粒体[28]。

大量研究表明，ALS中线粒体功能异常与蛋白异常沉积有关；这些异常沉积的蛋白既有SOD1、TARTDP、FUS等基因突变后的表达产物，也有其野生型发生错误修饰及折叠的产物；线粒体内异常沉积的蛋白可通过作用于线粒体膜而影响其功能[29]。有学者发现，发生错误折叠的SOD1异常沉积在线粒体中，可作用于线粒体膜的通道蛋白，影响线粒体与胞质间的离子和蛋白交换，进而影响线粒体功能[30]。

线粒体的结构异常是在ALS患者尸体的肌内神经和脊髓前角运动神经元中被发现。Sasaki等[31]用电子显微镜观察到线粒体嵴及内膜存在结构异常。生理状态下，线粒体正常功能的维持有赖于其根据细胞生理需求对自身形态不断进行调节，一旦这一功能发生异常，就会影响细胞的正常功能甚至导致其退变死亡。

线粒体的形态调节是其融合与分裂共同作用的结果，而在ALS模型鼠的运动神经元中却发现，参与线粒体分裂的蛋白因子增多，而参与其融合的蛋白因子减少[32]，这一发现解释了在SOD1和TDP-43突变的两种转基因鼠运动神经元中出现的大量线粒体碎片的来源。研究表明，与ALS发病有关的线粒体异常包括形态改变、能量合成与运输障碍，以及受损细胞器清除和Ca2+缓冲等功能异常[33-34]。

5 免疫炎症反应

从在ALS死者大脑运动皮层及脊髓中发现免疫炎症反应相关细胞异常聚集，到认识到免疫炎症反应与ALS发病有关，经历了漫长的探索。最初，Charcot在ALS死者的脊髓侧索中发现存在神经胶质瘢痕[35]，而神经胶质瘢痕是由星形胶质细胞增生形成，是中枢神经系统中炎症反应的结局。后来对ALS死者尸检时也发现，在皮质脊髓束及脊髓灰质的很多部位都存在大量星形胶质细胞。虽然星形胶质细胞不是中枢神经系统中真正的免疫细胞，但它可产生机体固有免疫的物质成分[36]。

小胶质细胞是神经系统中主要的免疫细胞，当神经系统受损时可被激活。文献报道，ALS患者大脑运动皮层中有大量被激活的小胶质细胞[37]。

最近有研究发现，ALS患者与相同年龄段的正常健康人相比，脑脊液中促炎因子含量升高[38-39]。由此可见，在ALS的病理变化中存在炎症反应。Dahlke等[40]在ALS小鼠模型的运动皮层中发现，有大量被激活的星形胶质细胞和分泌肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等促炎因子的小胶质细胞，并在相同部位检测到了caspase-3，因此推断，炎症反应在ALS中是通过促炎因子激活caspase-3的途径引起运动神经元退变和凋亡的。

除炎症反应外，免疫反应也可能参与ALS发病。文献报道，血清中有20种抗原可与ALS患者产生的高活性IgG结合，且这20种血清抗原鉴别ALS的特异性达100%，敏感性达99.9%[41]。ALS患者血清或脑脊液中抗运动神经元抗体可与运动神经元细胞膜的电压门控Ca2+通道结合，引起胞浆及轴突末梢Ca2+水平升高，进而导致运动神经元的损伤及凋亡[42]。然而，最近也有学者发现，在ALS的G93A-C57SOD1转基因鼠体内，受损的运动神经元可招募免疫细胞而延缓肌肉的去神经化[43]。可见，免疫反应在ALS病程中的作用并不是单一的。

6 治疗

目前，并无ALS的有效治疗措施。国际上普遍认可的ALS治疗药物是由美国食品药品管理局批准的苯并噻唑类谷氨酸盐拮抗剂利鲁唑，但其作用有限，并不能逆转受损运动神经元的病理改变。临床也有应用B族维生素、维生素E以及传统中药等治疗ALS的案例，但疗效并不确切。其他如抗炎及免疫抑制等治疗措施也未获得预期效果。虽然有关抗氧化治疗的系统评价得出的结论是抗氧化药物的应用并不能改善ALS患者的预后[44]，但氧化铈纳米颗粒在试验中却被发现可延长ALS模型鼠的存活时间[19]。Wormser等[38]发现ALS患者脑脊液中α1抗胰蛋白酶水平降低，因此提出应用α1抗胰蛋白酶治疗ALS的新思路，但其临床疗效及应用价值还待进一步证实。神经干细胞移植被认为是一项治疗ALS的可能措施，但临床试验治疗结果并不理想[45]。由于缺乏安全依据以及对客观结果和反例的全面系统的报道，神经干细胞移植目前还不能应用于临床治疗ALS。

7 小结与展望

ALS的发病机制十分复杂，各机制之间相互联系、相互影响，最终导致以运动神经系统为主的多系统病变。虽然这些机制被认为可能参与了ALS的发病，但其导致运动神经元病变的具体途径还不完全清楚。除了这些可能的机制外，ALS的发病还与性别、年龄、特殊物质接触史及运动和劳动强度等因素有关。可见，ALS发病及病程进展是多因素影响下多机制共同作用的结果。目前，实验室主要以fALS动物模型——SOD1突变的转基因鼠为ALS的研究对象，而临床上fALS仅占5%～10%，这在一定意义上限制了实验研究的临床意义。虽然利鲁唑治疗ALS在国际上得到认可，但其作用有限，并不能逆转受损运动神经元的病理改变。因此，寻找和应用更具代表性的实验动物模型，积极探索其发病机制，采取结合各发病机制的综合治疗和针对不同患者发病危险因素的个体化治疗是未来ALS研究和治疗的发展方向。

[1]Zarei S,Carr K,Reiley L,et al.A comprehensive review of amyotrophic lateral sclerosis[J].Surg Neurol Int,2015,6(1): 171.

[2]Kiernan MC,Vucic S,Cheah BC,et al.Amyotrophic lateral sclerosis[J].Lancet,2011,377(9769):942-955.

[3]Swinnen B,Robberecht W.The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nat Rev Neurol,2014,10(11): 661-670.

[4]Couthouis J,Raphael AR,Daneshjou R,et al.Targeted exon capture and sequencing in sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J].PLoS Genet,2014,10(10):e1004704.

[5]Maruyama H,Morino H,Kawakami H.[Causative genes for amyotrophic lateral sclerosis][J].[in Japanese].Brain Nerve, 2016,68(9):1081-1086.

[6]Trias E,Ibarburu S,Barreto-Núñez R,et al.Significance of aberrant glial cell phenotypes in pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurosci Lett,2016,636:27-31.

[7]Ayers JI,McMahon B,Gill S,et al.Relationship between mutant SOD1 maturation and inclusion formation in cell models[J].J Neurochem,2017,140(1):140-150.

[8]Prudencio M,Hart PJ,Borchelt DR,et al.Variation in aggregation propensities among ALS-associated variants of SOD1:correlation to human disease[J].Hum Mol Genet,2009,18(17): 3217-3226.

[9]Chattopadhyay M,Nwadibia E,Strong CD,et al.The disulfide bond,but not zinc or dimerization,controls initiation and seeded growth in amyotrophic lateral sclerosis-linked Cu,Zn superoxide dismutase(SOD1)fibrillation[J].J Biol Chem,2015, 290(51):30624-30636.

[10]Ayers JI,Fromholt SE,O'Neal VM,et al.Prion-like propagation of mutant SOD1 misfolding and motor neuron disease spread along neuroanatomical pathways[J].Acta Neuropathol, 2016,131(1):103-114.

[11]Bruijn LI,Miller TM,Cleveland DW.Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS[J].Annu Rev Neurosci,2004,27:723-749.

[12]Wang I,Wu LS,Chang HY,et al.TDP-43,the signature protein of FTLD-U,is a neuronal activity-responsive factor[J].J Neurochem,2008,105(3):797-806.

[13]Gendron TF,Rademakers R,Petrucelli L.TARDBP mutation analysis in TDP-43 proteinopathies and deciphering the toxicity of mutant TDP-43[J].J Alzheimers Dis,2013,33(s1): S35-S45.

[14]Lu Y,Tang C,Zhu L,et al.The overexpression of TDP-43 protein in the neuron and oligodendrocyte cells causes the progressive motor neuron degeneration in the SOD1 G93A transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Int J Biol Sci,2016,12(9):1140-1149.

[15]Maruyama H,Kawakami H.Optineurin and amyotrophic lateral sclerosis[J].Geriatr Gerontol Int,2013,13(3):528-532.

[16]Patai R,Nógrádi B,Engelhardt JI,et al.Calcium in the pathomechanism of amyotrophic lateral sclerosis-Taking center stage?[J].Biochem Biophys Res Commun,2017,483(4): 1031-1039.

[17]D'Amico E,Factor-Litvak P,Santella RM,et al.Clinical perspective on oxidative stress in sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J].Free Radical Bio Med,2013,65:509-527.

[18]Barber SC,Shaw PJ.Oxidative stress in ALS:key role in motor neuron injury and therapeutic target[J].Free Radical Biol Med,2010,48(5):629-641.

[19]DeCoteau W,Heckman KL,Estevez AY,et al.Cerium oxide nanoparticles with antioxidant properties ameliorate strength and prolong life in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nanomedicine,2016,12(8):2311-2320.

[20]Melachroinou K,Xilouri M,Emmanouilidou E,et al.Deregulation of calcium homeostasis mediates secreted α–synuclein-induced neurotoxicity[J].Neurobiol Aging,2013,34(12): 2853-2865.

[21]Kiselyov K,Muallem S.ROS and intracellular ion channels[J].Cell Calcium,2016,60(2):108-114.

[22]Wuolikainen A,Moritz T,Marklund SL,et al.Disease-related changes in the cerebrospinal fluid metabolome in amyotrophic lateral sclerosis detected by GC/TOFMS[J].PLoS One,2011,6 (4):e17947.

[23]Bonifacino T,Musazzi L,Milanese M,et al.Altered mechanisms underlying the abnormal glutamate release in amyotrophic lateral sclerosis at a pre-symptomatic stage of the disease[J].Neurobiol Dis,2016,95:122-133.

[24]Milanese M,Zappettini S,Onofri F,et al.Abnormal exocytotic release of glutamate in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J].J Neurochem,2011,116(6):1028-1042.

[25]Tani H,Dulla CG,Farzampour Z,et al.A local glutamate-glutaminecyclesustainssynapticexcitatorytransmitterrelease[J].Neuron,2014,81(4):888-900.

[26]Vucic S,Rothstein JD,Kiernan MC.Advances in treating amyotrophic lateral sclerosis:insights from pathophysiological studies[J].Trends Neurosci,2014,37(8):433-442.

[27]Rueda CB,Llorente-Folch I,Traba J,et al.Glutamate excitotoxicity and Ca2+-regulation of respiration:Role of the Ca2+activated mitochondrial transporters(CaMCs)[J].Biochim BiophysActa,2016,1857(8):1158-1166.

[28]Magrané J,Cortez C,Gan WB,et al.Abnormal mitochondrialtransport and morphology are common pathological denominators in SOD1 and TDP43 ALS mouse models[J].Hum Mol Genet,2014,23(6):1413-1424.

[29]Salehi M,Nikkhah M,Ghasemi A,et al.Mitochondrial membrane disruption by aggregation products of ALS-causing superoxide dismutase-1 mutants[J].Int J Biol Macromol,2015, 75:290-297.

[30]Israelson A,Arbel N,Da Cruz S,et al.Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inheritedALS[J].Neuron,2010,67(4):575-587.

[31]Sasaki S,Iwata M.Mitochondrial alterations in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neuropathol Exp Neurol,2007,66(1):10-16.

[32]Liu W,Yamashita T,Tian F,et al.Mitochondrial fusion and fission proteins expression dynamically change in a murine model of amyotrophic lateral sclerosis[J].Curr Neurovasc Res,2013,10(3):222-230.

[33]Palomo GM,Manfredi G.Exploring new pathways of neurodegeneration in ALS:the role of mitochondria quality control[J].Brain Res,2015,1607:36-46.

[34]Cozzolino M,Carrì MT.Mitochondrial dysfunction in ALS[J].Prog Neurobiol,2012,97(2):54-66.

[35]Meininger V.ALS,what new 144 years after Charcot?[J]. Arch Ital Biol,2011,149(1):29-37.

[36]Farina C,Aloisi F,Meinl E.Astrocytes are active players in cerebral innate immunity[J].Trends Immunol,2007,28(3): 138-145.

[37]Zürcher NR,Loggia ML,Lawson R,et al.Increased in vivo glial activation in patients with amyotrophic lateral sclerosis: Assessed with[11 C]-PBR28[J].Neuroimage Clin,2015,7: 409-414.

[38]Wormser U,Mandrioli J,Vinceti M,et al.Reduced levels of alpha-1-antitrypsin in cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients:a novel approach for a potential treatment[J].J Neuroinflammation,2016,13(1):1-5.

[39]Lu CH,Allen K,Oei F,et al.Systemic inflammatory response and neuromuscular involvement in amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2016,3(4):e244.

[40]Dahlke C,Saberi D,Ott B,et al.Inflammation and neuronal death in the motor cortex of the wobbler mouse,an ALS animal model[J].J Neuroinflammation,2015,12(1):1-11.

[41]May C,Nordhoff E,Casjens S,et al.Highly immunoreactive IgG antibodies directed against a set of twenty human proteins in the sera of patients with amyotrophic lateral sclerosis identified by protein array[J].PLoS One,2014,9(2):e89596.

[42]Pagani MR,Gonzalez LE,Uchitel OD.Autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis:past and present[J].Neurol Res Int, 2011,2011:497080.

[43]Nardo G,Trolese MC,de Vito G,et al.Immune response in peripheral axons delays disease progression in SOD1 G93A mice[J].J Neuroinflammation,2016,13(1):261.

[44]Orrell RW,Lane RJM,Ross M.A systematic review of antioxidant treatment for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease[J].Amyotroph Lateral Scler,2009,9(4):195-211.

[45]Glass JD,Hertzberg VS,Boulis NM,et al.Transplantation of spinal cord-derived neural stem cells for ALS:Analysis of phase 1 and 2 trials[J].Neurology,2016,87(4):392-400.

Advance in Pathogenesis ofAmyotrophic Lateral Sclerosis(review)

GUO Yong-qiang1,2,LI Sen1,ZHANG Hai-hong2,WU Ya-min1
1.State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,the Third Department of Research Institute of Surgery,Daping Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China;2.Department of Orthopedics, Second Clinical Medical College of Lanzhou University,Lanzhou,Gansu 730030,China

WU Ya-min.E-mail:yaminwu65@hotmail.com

Amyotrophic lateral sclerosis(ALS),including the familial and the sporadic,accounts for the most proportion of motor neuron disease.The pathogenesis of ALS covers gene mutation,oxidative stress,excitotoxicity,mitochondrial dysfunction,immune and inflammatory,and so on.With interplay and interrelation,these mechanisms,finally,caused multisystem lesion especially motor neural system.

amyotrophic lateral sclerosis;pathogenesis mechanism;gene mutation;oxidative stress;excitotoxicity;mitochondrial dysfunction;immune and inflammatory;review

R746.4

A

1006-9771(2017)06-0685-05

2017-01-13

2017-02-13)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.014

1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所三室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆市400042；2.兰州大学第二医院骨科，甘肃兰州市730030。作者简介：郭永强(1990-)，男，汉族，甘肃岷县人，硕士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。通讯作者：伍亚民，男，博士，博士研究生导师，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。E-mail:yaminwu65@hotmail.com。