基于“瘀阻经络”病机探讨自噬与脊髓损伤修复的关系①

王玲洁，陈显兵

基于“瘀阻经络”病机探讨自噬与脊髓损伤修复的关系①

王玲洁，陈显兵

脊髓损伤是各种创伤所致的中枢神经系统损伤的一种疾病。研究发现脊髓损伤后自噬水平一定程度的上调能促进脊髓损伤后功能的修复。自噬在应激状态下通过降解体内过多的错误折叠蛋白及受损细胞器，为细胞供能，以维持细胞内环境的稳定。具有活血祛瘀通络功效的中药在治疗脊髓损伤中广泛受到关注，其作用与细胞自噬的调节有着密切的联系。

“瘀阻经络”病机；脊髓损伤；修复；细胞自噬；综述

[本文著录格式]王玲洁，陈显兵.基于“瘀阻经络”病机探讨自噬与脊髓损伤修复的关系[J].中国康复理论与实践,2017,23 (6):654-656.

CITED AS:Wang LJ,Chen XB.Relationship between autophagy and repair of spinal cord injury based on pathogenesis of stasis obstructing meridian(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(6):654-656.

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是因各种创伤所致的一种中枢神经系统损伤的疾病，因其神经元死亡以及神经纤维的中断，导致损害部位以下的脊髓神经功能不完全或完全丧失，故而脊髓损伤的可逆性差且致残率高[1-2]。脊髓损伤的发病趋于年轻化，康复困难，给患者及社会带来巨大的经济影响，也一直是临床研究的重点[3-4]。

目前对于脊髓损伤修复的分子机制研究主要集中在炎症、氧化应激、增殖与凋亡、细胞自噬等方面，而自噬在脊髓损伤修复中的作用成为研究热点。有研究表明，自噬可能作为一种保护机制，在长寿命蛋白质和老化或受损细胞器溶酶体降解的进化上起到高度保守的管家功能，以维持细胞稳态[5]。自噬清除体内过多的蛋白和受损细胞器的机制与祖国医学通络散瘀的治疗方法不谋而合。笔者将“瘀阻经络”与细胞自噬相结合，讨论其在脊髓损伤修复中的作用，为中医药治疗瘀阻经络的微观病理生理机制以及中西医结合防治脊髓损伤提供新思路。

1 瘀阻经络是脊髓损伤的病机

脊髓损伤应属祖国医学“体惰”、“痿证”范畴。《灵枢∙寒热篇》曰：“若有所堕坠，四肢懈惰不收，名曰体惰。”脊髓损伤引起的一系列症状，与中医“体惰”描述的症状相似[6]。

中国传统医学认为，外伤所致的脊髓损伤，主要损及督脉。《医宗金鉴∙正骨心法要旨》有云：“伤损腰痛、脊痛之症，或因坠堕，或因打扑，瘀血留于太阳经中所致。”因督脉统督一身阳经，调节全身阳经之气血，为阳脉之海。故脊髓损伤早期，督脉受损，气血不循经运行，导致经气不利，气血运行不畅，瘀必阻滞于内，久而瘀阻经络[7-8]。

《素问∙刺要论》中已有脊髓损伤后督脉受损而阻滞脉络，气血不荣所致下肢酸软无力之症候：“刺骨无伤髓，髓伤则销铄胻酸，体解然不去矣。”[9]

《素问∙生气通天论》所言，“阳气者，精则养神，柔则养筋”。当督脉功能正常，则通调全身阳经，故而四肢百骸能得阳气之温煦，人神气旺盛、行动矫健有力；脊髓损伤后督脉受损，瘀阻于经络，督脉调节诸阳经气血的功能受阻，经脉不能行气血而营阴阳、濡筋骨、利关节，气血不能温煦濡养肢体，故而导致损伤平面以下的神经功能障碍，下肢的运动及感觉功能失常，出现肢体的麻木、知觉丧失等瘀阻经络之征象[10-11]。

《中医传统康复治疗学》亦认为，脊髓损伤的病理性质主要是瘀阻经络、阳气不足[12]。督脉贯脊、络肾，入络于脑而督诸阳。脊髓损伤后期，瘀阻经络日久，易损伤脾肾阳气；肾阳虚衰，温煦失司，故而损伤平面以下肢体不温；肾主气化而司二便，肾阳不足，功能失调而见二便失常，脾统运化水谷精微而主四肢肌肉，脾阳不足；脾阳不足，脾运失司则气血化生乏源，又瘀阻经络，肢体肌肉得不到气血濡养，故而见肢体萎废而不用。在脊髓损伤的治疗上，活血化瘀通络为治则的中医药治疗，调经气、疏通气血的督脉电针治疗等方法均在临床上取得了一定的效果[13-14]。

基于对脊髓损伤的各个时期病机的分析，以及脊髓损伤后损伤平面以下的感觉障碍及后期肌肉萎缩等症状和临床上对于脊髓损伤的治疗，均可得出瘀阻经络是脊髓损伤的关键病机。

2 自噬可能是“瘀血阻络”清除机制的微观体现

自噬作为一种非凋亡程序性的细胞死亡形式，普遍存在于生物体内，在细胞处于不利条件下时对维持细胞内环境的稳定起到重要作用，其重要作用主要体现在细胞自身的新陈代谢和细胞器的更新。细胞自噬发生的过程主要分为诱导激活、核化形成自噬前体、自噬前体的延伸以及蛋白降解再利用四个阶段；在自噬发生的过程中，参与的主要相关蛋白有自噬相关基因Atg、微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light 3,LC3)、自噬相关底物蛋白p62等[15-17]。正常情况下，自噬的过程处于抑制状态。当机体处于缺血、饥饿、缺氧等不利因素诱导的应激状态下，由于破损、衰老细胞器及错误合成、折叠蛋白质等病理产物堆积，自噬即被激活。但自噬犹如一把双刃剑，细胞自噬过度，大量降解细胞内的蛋白及细胞器，则会引发细胞自噬性死亡。在很多疾病中都存在自噬性细胞死亡，如脑外伤[18]；然而亦有研究表明，具有完整凋亡机制的细胞中，自噬主要是亲生存而不是亲死亡的机制，对细胞具有保护作用[19-21]。自噬作为一种保护措施，通过自身程序性的分解机制，将自噬体内包裹的降解物通过溶酶体分解消化，并产生氨基酸、脂肪酸、ATP等物质释放到细胞质，继续为细胞供能，以维持细胞内环境的需要[22-25]。

有学者认为，细胞自噬功能可能是气维持生命活动功能发挥的微观表现：自噬使“废物”重新利用，不仅可以维持细胞内环境稳定，同时清除细胞内的“垃圾”产物；而《素问∙天元纪大论》亦有云，“物生谓之化，物极谓之变”，这与中医“精化气”和自我清除内生实邪相一致[26-27]。

脊髓损伤后，督脉受损，诸阳经温煦气化功能失司，脾阳不足，肾阳虚衰，痰浊瘀血阻滞于经络，这些中医内生的瘀浊之邪与上述病理产物的堆积类似。从中医的角度来看，瘀阻经络后即启动了自噬。自噬被激活后，机体可以通过溶酶体途径降解受损蛋白，亦可看作机体通过气化的途径将痰浊血瘀等堆积产物进行转化；降解后将“可回收产物”(如氨基酸、ATP、脂肪酸等)输送到胞浆中，供细胞重新利用，而瘀血痰浊这些内生实邪随着气血运行，部分有形实邪通过脏腑功能的气化及运行作用，转化为能量供人体再利用。细胞自噬可能是机体重新利用自身废物的机制，而这种细胞自噬亦有可能是气化功能的微观体现[28]。

气化是指人体内通过气的运动而产生的变化，气化过程就是新陈代谢的过程，是物质转化和能量转化过程[29]。当痰浊瘀血阻滞经络后，自噬激起瘀阻经络的病理产物的运行，这些有形实邪在气化功能的作用下，促进痰浊血瘀向能量转化，从而达到气血阴阳的平衡。通过对比细胞自噬机制与中医“瘀阻经络”理论，笔者认为，自噬可能是“瘀血阻络”清除机制的微观体现。

3 基于“瘀阻经络”病机和细胞自噬机制在脊髓损伤修复中的运用

目前对于细胞自噬的研究已经深入到许多疾病中。帕金森病是以中脑黑质纹状体通路受损为主的一种慢性神经退行性疾病。中医认为其病机主要以“内风”“瘀血”“痰浊”而致心神失主，经脉肢体失控的瘀阻经络为要，而且在治疗上，以活血化瘀、通络化痰中药，通过调节自噬-溶酶体途径系统提高自噬活性，降解帕金森患者脑部路易小体的聚集，在延缓帕金森病发病的研究进程中亦取得初步成绩[30-31]。

动脉粥样硬化是以血管壁沉积粥样斑块为特征的一种慢性炎症性疾病，其关键病机是痰浊血瘀痹阻血脉，研究表明，自噬在动脉粥样硬化中具有双重作用，适度的自噬能抑制动脉粥样硬化的形成和发展，而内皮细胞自噬的过度性死亡可能导致胶原合成减少，纤维帽变薄而使斑块结构不稳定，促进血栓形成，进一步加重疾病的风险[32-34]。

在这些疾病中，均体现了以痰浊血瘀等内生实邪瘀阻经络的病机，同时在微观病理生理层面，均通过调节细胞自噬改善疾病的症状。伞形科植物川芎能活血化瘀行气，其有效成分川芎嗪具有抗血小板聚集之功效，能扩张小动脉、改善微循环；在体外培养人神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y)中，川芎嗪可以通过抑制细胞自噬，解除G0/G1期阻滞，从而有效防止细胞内的钙超载发生，减轻自噬发生的程度，一定程度上预防细胞程序性细胞死亡的发生[35]。丹参酮ⅡA是具有去瘀通络功效的中药丹参的主要成分之一，能改善局部微循环，促进血流加速；研究表明，丹参酮ⅡA能够引起前列腺癌PC-3细胞Beclin-1、LC3Ⅱ的表达增加，从而诱导细胞凋亡介导自噬的发生[36]。由此可以看出，细胞自噬可以发生于活血祛瘀通络的治疗中，这些内生的痰浊瘀阻可通过细胞自噬得以清理，以维持机体自身的稳定。

研究表明，小鼠急性脊髓损伤后诱导自噬的发生，受损的神经组织细胞存在自噬性死亡。Kanno等[37]通过构建小鼠脊髓损伤模型，3 d后电镜下观察到自噬小体，同时运用Western blotting检测到脊髓损伤后的小鼠LC3Ⅱ蛋白表达显著升高，免疫组织化学染色LC3阳性细胞明显增加，这与自噬性细胞死亡相一致。在脊髓损伤的修复过程中，亦诱导了自噬的发生；通过活血祛瘀通络的中药治疗调节细胞自噬，达到治疗的目的。中药当归具有补血活血之功，所含有效单体成分阿魏酸能改善外周循环、抗氧化和清除自由基等药理作用[38]。俞雪锋等实验研究表明，阿魏酸能明显增加脊髓损伤初期LC3Ⅱ及Beclin-1蛋白的表达，表明阿魏酸在脊髓损伤的初期增强了自噬[39]。

综上所述，具有活血祛瘀通络功效的中药在治疗脊髓损伤的应用中具有比较重要的位置，而且其改善作用与细胞自噬的调节有着密切的联系。研究中医药调控细胞自噬甚至其信号通路，可以进一步阐释中医药作用机制，并为脊髓损伤修复的新药物开发及靶向治疗提供科学依据。

4 结语

近年来，细胞自噬及其分子机制在脊髓损伤修复中的研究越来越得到关注，同时也取得一定的进展。随着中医药事业的蓬勃发展，中医理论与细胞自噬的关系以及中医中药在细胞自噬领域的研究不断的深入，笔者期望能通过对这些微观病理生理机制的初步分析和思考，在脊髓损伤修复上能有进一步的研究突破。

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Relationship between Autophagy and Repair of Spinal Cord Injury Based on Pathogenesis of Stasis Obstructing Meridian(review)

WANG Ling-jie,CHEN Xian-bing
Hubei Institute for Nationalities School of Medicine,Enshi,Hubei 445000,China

CHEN Xian-bing.E-mail:chenxianbing7612@163.com

Spinal cord injury is a kind of central nervous system injury disease caused by trauma.It was found that the up-regulation of autophagy after spinal cord injury could promote the repair of spinal cord injury.Under the condition of stress,autophagy can reduce the number of misfolded proteins and damaged organelles in cells to maintain the stability of intracellular environment.Chinese medicine with Huoxue Quyu Tongluo(against stasis obstructing meridian)efficacy has attracted much attention in the treatment of spinal cord injury, which may associate with the role of regulation of autophagy.

stasis obstructing meridian pathogenesis;spinal cord injury;repair;cell autophagy;review

R651.2

A

1006-9771(2017)06-0654-03

2017-02-08

2017-03-13)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.007

国家自然科学基金项目(No.81660672)。

湖北民族学院医学院，湖北恩施市445000。作者简介：王玲洁(1990-)，女，汉族，湖北武汉市人，硕士研究生，主要研究方向：中医药对于脊髓损伤修复的研究。通讯作者：陈显兵(1976-)，男，土家族，湖北恩施市人，教授，硕士研究生导师，主要研究方向：中医药对于脊髓损伤修复的研究。E-mail:chenxianbing7612@163.com。