肺癌药物靶向治疗的研究进展

周 杨 董佑红

(湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院肿瘤科，湖北 襄阳 441000)

肺癌药物靶向治疗的研究进展

周 杨 董佑红

(湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院肿瘤科，湖北 襄阳 441000)

肺癌；靶向治疗；药物

越来越多的肿瘤标志物使得肿瘤筛选性高的靶向治疗药物成为可能，并为肿瘤治疗做出了极大贡献。靶向治疗包括靶向基因治疗和靶向药物治疗。肺癌基因治疗主要是直接杀死肺癌细胞或抑制其生长，如miRNA突变可激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失导致肿瘤发生，如miR-23a。在CD8+T淋巴细胞中，靶向miR-23可预防肺癌依赖的免疫抑制〔1〕。再如细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS)-1具有潜在抗增殖效应且抑制不同信号转导途径，靶向SOCS-1的基因治疗对非小细胞肺癌(NSCLC)有效，可用于肺癌治疗〔2〕。而肺癌药物靶向治疗主要包括以生长、增殖及细胞存活因子、侵袭转移分子等为靶标的分子治疗，往往特异性强、敏感性高、抗肿瘤作用强和毒性小的新型药物对肺癌的治疗具有积极推动作用。

1 以生长、增殖分子为靶标的肺癌治疗

1.1 酪氨酸激酶(TK)抑制剂 TK通过酪氨酸磷酸化过程而激活特殊蛋白质底物，进而激活信号转导途径，促进细胞生长增殖。表皮生长因子受体(EGFR)-TK抑制剂(TKI)是肺癌中针对EGFR的小分子抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼，其有效性主要表现在对外显子19缺失或外显子21L858R突变的肺腺癌治疗中。现大多数病患因T790M突变和中枢性黏液表皮样瘤(c-MET)基因的扩增而发展成为获得性EGFR-TKI耐药。将EGFR-TKI与靶标的可逆结合改为不可逆共价结合，扩大了药物结合受体的范围，是目前EGFR-TKI耐药的解决策略。阿法替尼(BIBW 2992)和达克替尼(PF299804)均进入临床阶段，成为新的高效、不可逆的治疗肺癌的前景药物〔3〕。

1.2 单克隆抗体 常见的单克隆抗体有肿瘤免疫疫苗如间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制剂和癌症疫苗如转化生长因子(TGF)-β对抗自然杀伤细胞和树突细胞来抑制机体对于癌症的免疫功能等。抗原特异性肿瘤疫苗黑色素瘤相关抗原(MAGE)-A3在35%～55%的NSCLC患者中表达，是独立的肺腺癌预后差的预测因子。目前MAGE-A3是重组融合蛋白(MAGE-A3和流感嗜血杆菌蛋白D)联合免疫增强佐剂(ASO2b和AS15)疫苗。因为术后患者肿瘤负荷小，该疫苗也是唯一的肺癌术后治疗疫苗。L-BLP25附膜蛋白(MUC)1是高糖基化的跨膜蛋白，常常过表达，有异常糖基化，导致肽表位暴露，是免疫治疗的潜能靶点。L-BLP25疫苗是一个针对暴露的MUC1抗原的肽核心为基础的疫苗，安全性好，副作用小。TG4010是一个重组的病毒疫苗，可表达肿瘤相关性抗原MUC1抗原，逆转肿瘤相关的MUC1黏液素导致的T细胞抑制等〔4〕。

1.3 以信号通路分子为靶标的肺癌治疗

1.3.1 两面神激酶(JAK)/信号转导及转录激活因子(STAT)信号转导通路的靶向治疗 NSCLC中存在STAT的异常激活后发生磷酸化，形成二聚体并穿梭入细胞核，入核后的STAT与同源的DNA结合区域相结合诱导转录激活。在STAT家族成员中，目前研究最多的是STAT3和STAT5〔5～8〕。STAT3调控其下游内瘤蛋白(Src)、EGFR、c-MET、细胞因子、白细胞介素(IL)-6等。一旦激活上游TK，STAT3被磷酸化，形成同源或异源二聚体作为转录因子，结合至基因的启动子区域，调控细胞生长、血管生成、肿瘤的侵入和转移p-STAT3的表达。STAT3的激活在NSCLC中肿瘤发生和转移中发挥重要作用，靶向STAT3提供NSCLC治疗的方案〔9〕。AZD1480抑制STAT3在肺癌相关的髓系细胞中的作用，减少细胞数目和抑制肿瘤的迁移，因而高效抑制肿瘤的生成和STAT3介导的迁移〔10〕。

1.3.2 磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶(PK)B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路 传统mTOR抑制剂主要是雷帕霉素及其衍生物，许多mTOR小分子抑制剂，包括一些PI3K/mTOR双重抑制剂，其中NVP-BEZ235、PKI587、PKI179、GSK2126458、AZD8055、WYE-354等小分子抑制剂已进入临床阶段。第二代mTOR抑制剂结合至mTOR激酶结构区中的ATP结合位点，导致mTOR信号的全面下调。如mTOR/PI3K双重抑制剂：NVPBEZ235、SF1126、GSK2126458、XL765、BGT226、GDC0980等；mTORC1/mTORC2双重抑制剂：OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等〔11〕。

1.3.3 Ras/甲基乙基酮(MEK)/促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)通路的靶向治疗 Ras癌基因及信号转导通路在多种细胞因子和生长因子如IL-6等作用下能激活此通路，并通过整合素实现细胞间的相互作用。Ras相关因子(Raf)-1是MAPK途径中调节增殖和生存的关键调节因子。这些途径在肺癌中占据重要作用。MAPK超家族包含3条不同的途径，细胞外调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38，在增殖调控中扮演不同的作用。ERK激活阻滞肺癌细胞内凋亡，但是p38和JNK增加凋亡。原朴酚诱导NSCLC通过p38和JNK激活来实现不依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)的凋亡途径〔12〕。细菌多醣中的低海藻糖有利于线粒体依赖的活性氧(ROS)通过调控MAPKs介导Nrf2/Keap1体内平衡信号诱导的肺上皮癌凋亡。在此过程中，ROS介导的压力和线粒体激活蛋白激酶从而使其刺激核因子Nrf-2和下游细胞保护因子的进一步转录，扰乱多糖化疗的精确性，凋亡显著增加〔13〕。

1.3.4 核转录因子(NF)-κB信号转导通路的靶向治疗 NF-κB信号转导途径可通过多条途径抑制细胞凋亡。它被活化后上调抗凋亡蛋白，抑制死亡受体途径，减弱死亡受体介导的信号途径抑制肺癌细胞的凋亡，引发疾病。脱氢环氧甲基醌霉素(DHMEQ)是常见的NF-κB抑制剂，DHMEQ特异性地结合至NF-κB上，抑制NF-κB在核定位和DNA结合上的激活〔14〕。特异性阻断IKKβ可抑制肺癌细胞的生长，因此IKKβ抑制剂也可作为有效治疗肺癌的一种方法，如NME1的剪接变体可与IKKβ相互作用而调控NF-κB抑制肺癌转移〔15〕。

1.4 生长因子抑制剂 硫氧还蛋白(Trx)/Trx还原酶(TrxR)在肺癌中是高表达的，通过药物抑制TrxR的活性已成为有效肺癌靶向治疗的策略〔16～18〕。目前进入临床研究的Trx系统的靶向药物仅3种：①莫特沙芬钆，抑制TrxR的活性，导致不能将其生理底物TrxR的活性位点二硫键还原，引起ROS的产生，激活凋亡信号调节激酶(ASK)1介导的凋亡通路；②PX-12，可与Trx上的Cys-73蛋白结合，使其发生不可逆烷基化而不能被TrxR还原再生，导致Trx功能活性不可逆丧失，抑制血管内皮生长因子的表达，从而阻止肿瘤血管生成；③乙烷硒啉，通过下调TrxR活性而引发以Trx系统为代表的肿瘤细胞体系氧化还原态的变化〔19～21〕。联合乙烷硒啉与顺铂或5-氟尿嘧啶显示出对肿瘤抑制的协同作用。

2 以细胞存活因子为靶标的肺癌治疗

2.1 细胞凋亡抑制剂 以抗凋亡基因(或蛋白)为靶的新凋亡诱导剂可成为肿瘤治疗的重要策略。目前已有抗癌药物具有凋亡诱导作用，如依托泊甙抑制核苷转移，抑制DNA、RNA及蛋白质合成，临床用于小细胞肺癌等。以凋亡相关标志物为靶的化合物具有凋亡诱导作用，如甲基原薯蓣皂苷诱导G2/M阻滞和细胞凋亡，伴随着线粒体膜电位的下降、细胞色素c由线粒体释放到胞质，激活caspase-3，下调凋亡抑制因子Bcl-2、p-Bad、上调Bax，从而引发肺癌细胞的凋亡〔22〕。经鱼腥草类黄酮处理后，细胞存在染色质缩合，增加ROS的产生，减少线粒体膜电位，通过线粒体依赖的信号途径诱导细胞凋亡〔23〕。小檗碱处理后细胞也可激活凋亡途径，引起肺癌细胞凋亡〔24〕。黄漆木提取物通过减少细胞增殖和诱导凋亡降低细胞存活率，其诱导的凋亡通过上调死亡受体蛋白的水平和下调抗凋亡IAP家族蛋白来实现〔25〕。

2.2 端粒酶抑制剂 在90%肺癌组织中端粒酶呈活性表达，而正常组织几乎不表达，这一特性可将端粒酶视为肿瘤治疗的最佳靶点之一。端粒酶抑制主要是靶向端粒酶活性和端粒延长所必需的3个成分，①靶向端粒酶逆转录蛋白或端粒酶逆转录酶(hTERT)的溶瘤病毒，目前已进入Ⅱ期研究；②靶向RNA成分，药物GRN163L或伊美司他是短链脂化的寡核苷酸结合至端粒酶的催化位点；③靶向相关蛋白，如端粒重复序列结合因子(TRF)1与端粒的延长有关，小分子肽可阻断TRF1；④端粒酶治疗疫苗GV-1001是hTERT多肽片段靶向端粒酶活性位点，可清除辅助T细胞和细胞毒性T细胞应答，已进入NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究〔26〕；⑤伏立诺他，一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，通过端粒酶逆转录的表观遗传学上的调控减少hTERT的表达实现抑制肺癌细胞端粒酶的活性〔27〕。可见端粒酶的靶向药物治疗不失为肺癌治疗的一种策略〔28〕。

3 以侵袭转移分子为靶标的肺癌治疗

3.1 血管生成抑制剂 研究表明环氧合酶(COX)-2在肺癌发生过程中起关键作用，COX-2的过度表达可以抑制细胞凋亡，刺激血管生成，促进肿瘤细胞浸润与转移，导致肺癌疾病进展，并可作为判断肺癌预后的指标。而COX-2抑制剂无论与其他药物联合治疗或单独使用，均因其对肺癌血管生成的抑制而具有治疗作用。因此，COX-2成为肺癌未来诊断与治疗研究的新热点〔29〕。在肺腺癌A549细胞中，COX-2表达很可能受非磷酸化STAT5及磷酸化STAT5双途径的调控，可以利用STAT5途径来实现对COX-2调控的特点，探求一条以STAT5为靶点治疗肺腺癌的新途径，为肺腺癌患者治疗寻求新出路。

3.2 蛋白水解酶抑制剂 这主要针对细胞外基质降解的蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，包括释放MMP-1组织抑制剂(TIMP)-1。研究发现大麻素类通过释放TIMP-1抑制内皮细胞的血管生成能力，在抗肺癌的转移应用中发挥作用。20(R)-Rg3显著抑制转化生长因子(TGF)-β1调控MMP-2、Smad2的激活和p38有丝分裂原激活蛋白激酶，抑制肺癌细胞的迁移、侵袭，进而影响肺癌上皮-间质转化〔30〕。组胺H4受体的激活在肺癌中抑制TGF-β1信号通路减少上皮-间质转化，这也可作为新的治疗目标〔31〕。

3.3 黏附分子抑制剂 肿瘤转移过程中存在细胞黏附分子及其介导的黏附行为的改变。如整合素αvβ5可作为肺癌转移和存活的评估标记分子。苦马豆素是整合素糖蛋白分子α-甘露糖苷酶抑制剂，通过抑制细胞内溶酶体α-甘露糖苷酶Ⅰ的活性，影响糖蛋白代谢，导致细胞空泡变性，有效抑制肺转移癌灶的形成。白唇竹叶青素是从蛇毒中提取的细胞黏附分子抑制剂，竞争性与整合素受体结合而使其受到抑制，进而影响肿瘤肺的转移功能〔32〕。综上，肺癌的发生与发展是多基因、多步骤的错综复杂的生物学过程，其靶向药物治疗对治愈肺癌有很大的应用前景，但目前许多药物尚处于试验阶段或细胞出现耐药而制约肺癌的预后等，仍有大量的后续工作需要来完善。且靶向治疗药物仅针对单一信号通路或靶点发挥作用的情况居多，而肺癌的发生、发展则是多个环节共同作用的结果，应将多靶点药物作为后期研究的方向。

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〔2016-04-11修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

湖北省教育厅科学技术研究计划指导性项目(No.B2014059)

董佑红(1973-)，男，副主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事肿瘤放化疗及发病机制研究。

周 杨(1986-)，女，硕士，主要从事肺癌发病机制研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)13-3357-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.109