吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的临床疗效

姚文健 白 玉 赵宝生

(新乡医学院第一附属医院胸外科，河南 卫辉 453100)

吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的临床疗效

姚文健 白 玉1赵宝生

(新乡医学院第一附属医院胸外科，河南 卫辉 453100)

目的 观察吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效及不良反应。方法 52例晚期食管癌患者分为对照组26例，采用奥沙利铂+氟尿嘧啶，实验组26例，采用吉非替尼+奥沙利铂+氟尿嘧啶。治疗4个周期后观察疗效及不良反应。结果 对照组和实验组的有效率分别为34.6%、53.8%；疾病控制率分别为61.5%、84.6%；近期疗效实验组较对照组有明显优势(P<0.05)；最常见的药物相关不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、皮疹和腹泻。与对照组相比，实验组的皮疹及腹泻发生率较高(P<0.05)，但均为Ⅰ～Ⅱ级，对症治疗后均缓解。结论 靶向药物吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效要优于奥沙利铂加氟尿嘧啶，且不良反应轻，患者耐受性好。

吉非替尼；食管癌；靶向治疗

食管癌是我国高发恶性肿瘤之一，70%～80%的患者在就诊时已属晚期，姑息性化疗是晚期食管癌患者的主要治疗手段〔1〕。对于一线化疗无反应或治疗后复发转移且一般状况良好的患者仍需接受二线治疗，然而目前尚无标准的二线治疗方案。随着分子靶向药物研究的进步，为晚期食管癌治疗提供了新的选择。吉非替尼是选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争EGFR-TK催化区的结合位点，阻断EGFR-TK信号传导，从而起到抗肿瘤的作用〔2〕。本文总结分析了吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗晚期食管癌的近期疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年3月至2009年8月新乡医学院第一附属医院胸外科收治的52例晚期食管癌患者为研究对象。纳入标准：①经细胞学或组织病理学确诊为晚期食管癌；②均接受过一线顺铂+5-氟尿嘧啶标准方案化疗，但一线化疗失败后复发或转移；③根据实体肿瘤客观疗效评定标准(RESIST)〔3〕至少有1个可测量的靶病灶；④患者年龄大于40岁，小于80岁，KPS评分>60分，预计生存期>4个月；⑤骨髓造血功能良好，心、肝、肾功能基本正常；⑥所有患者均签署知情同意书。患者随机分为对照组和实验组各26例。对照组男12例，女14例，40～65岁10例，病理分期Ⅲ期11例，Ⅳ期15例。实验组男14例，女12例；40～65岁组12例；病理分期Ⅲ期13例，Ⅳ期13例。两组性别、年龄、病理分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组：奥沙利铂120 mg·m-2·d-1，第1天静脉滴注，5-氟尿嘧啶500 mg·m-2·d-1，第1～5天静脉滴注，28 d为1个周期。实验组：化疗方案同对照组，患者同时口服吉非替尼(商品名：易瑞沙，英国阿斯利康公司)250 mg/d，28 d为1个周期。所有患者用药至4个周期或直至疾病进展或出现严重不良反应。每个周期前对患者进行血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、CT检查，并详细记录患者不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 按照RECIST评价标准，治疗完成4个周期后进行疗效评价。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现；部分缓解(PR)：靶病灶最长径之和至少减少30%；病变进展(PD)：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，至少增加20%，或者出现一个或多个新病灶；病变稳定(SD)：介于PR和PD之间。以CR+ PR计算有效率(RR)，以CR+ PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

1.3.2 不良反应 按照化疗药物毒副反应分级标准(NCI-CTCAE)进行评定和分级(0～Ⅳ级)。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行Fisher精确概率法。

2 结 果

2.1 近期疗效 对照组和实验组的RR分别为34.6%(CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 10例)、53.8%(CR 0例，PR 14例，SD 8例，PD 4例)；DCR分别为61.5%、84.6%。实验组的近期疗效要优于对照组(P<0.05)。

2.2 不良反应 最常见药物不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、皮疹及腹泻。与对照组皮疹〔2例(7.6%)〕及腹泻发生率〔4例(15.4%)〕相比，实验组皮疹〔8例(30.8%)〕及腹泻〔12例(46.2%)〕均较高(P<0.05)，但均为Ⅰ～Ⅱ级，对症治疗后症状皆可缓解，患者能够耐受并继续完成治疗。对照组骨髓抑制〔7例(23.9%)〕及恶心呕吐〔18例(69.2%)〕的发生率与实验组〔6例(23.1%)、16例(61.5%)〕无明显差异(P<0.05)。

3 讨 论

晚期食管癌患者一般采用药物进行保守治疗，顺铂联合氟尿嘧啶方案被认为是治疗食管癌的一线标准化疗方案，已广泛用于治疗晚期食管癌，但该方案的有效率仅为33%～36%〔4〕。对于一线化疗失败的患者仍需接受二线治疗，然而目前尚无标准的二线方案。奥沙利铂是新型第3代铂类化疗药，与顺铂无交叉耐药，并且抗癌活性强、副反应轻，用奥沙利铂替代顺铂是常用的二线化疗方案之一〔5〕。

然而传统化疗药物具有杀伤没有靶向性，容易损伤正常细胞的缺点。随着生物学技术在医学领域的快速发展，靶向治疗药物凭借其特异性和靶向性，已成为食管癌治疗的主要研究方向。吉非替尼通过阻断信号转导抑制EGFR的磷酸化，并能抑制丝裂原活化蛋白激酶的活化从而促进细胞凋亡，还能抑制肿瘤血管生成，从多方面发挥抗肿瘤作用。吉非替尼对多种肿瘤都有显著抑制作用，目前其治疗晚期及转移性非小细胞肺癌的疗效已得到广泛认可，但用于治疗晚期食管癌的研究还较少。

多种上皮源性恶性肿瘤均表达EGFR受体，资料显示食管癌EGFR的表达率高达40%～70%〔6〕。已有体外实验表明吉非替尼对食管癌细胞有明显的抑制作用〔7〕。临床研究也发现吉非替尼对晚期食管癌有明显疗效，可作为食管癌的治疗选择之一〔8,9〕。本研究发现尼吉非替尼联合奥沙利铂加氟尿嘧啶二线治疗的有效率及疾病控制率要优于奥沙利铂加氟尿嘧啶，虽然皮疹和腹泻的发生率有所升高，但反应较轻、患者均可耐受，没有加重其他不良反应，因此可以认为靶向药物吉非替尼联合化疗治疗晚期食管癌是安全有效的。但由于本研究样本量较小，尚需要扩大样本进一步研究。

1 Jemal A,Siegel R,Ward E,etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2007;57(1):43-66.

2 杨 鹭,刘叙仪,方 健,等.吉非替尼治疗91例晚期非小细胞肺癌疗效分析〔J〕.中华肿瘤杂志,2006;28(6):474-7.

3 Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,etal.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(3):205-16.

4 Yamazaki K,Hironaka S,Boku N,etal.A retrospective study of second-line chemotherapy for unrespectable or recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus refractory to chemotherapy with 5-fluorouracil plus platinum〔J〕.Int J Clin Oncol,2008;13(2):150-5.

5 刘晨晖.晚期食管癌二线化疗药物的研究进展〔J〕.安徽医药,2004;33(2):161-2.

6 何向明.分子靶点药物治疗食管癌的临床研究进展〔J〕.中国肿瘤,2009;18(2):300-3.

7 王利平,符鹏程,张 华,等.吉非替尼联合氟尿嘧啶对食道癌细胞增殖的抑制作用〔J〕.实用医学杂志,2011;27(3):378-81.

8 石 敏,李黎波,郑 航,等.吉非替尼单药治疗晚期食管癌的初步观察〔J〕.解放军医学杂志,2008;33(8):1045.

9 Ferry DR,Anderson M,Beddard K,etal.A phase Ⅱ study of gefitinib monotherapy in advanced esophageal adenocarcinoma:evidence of gene expression,cellular and clinical response〔J〕.Clin Cancer Res,2007;13(19):58-69.

〔2015-12-04修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

河南省卫生厅资助课题(No.200803081)

赵宝生(1966-)，男，硕士，主任医师，主要从事食管癌的研究。

姚文健(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事食管癌研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)13-3237-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.052

1 新乡医学院病理学教研室