依折麦布联合他汀类药物降脂的临床新进展

范致星 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

依折麦布联合他汀类药物降脂的临床新进展

范致星 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

依折麦布；他汀类药物；降脂； 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是心血管疾病的一个重要诱因。通常情况下，机体胆固醇水平可通过维持健康的生活方式和习惯及使用降脂药物而安全有效地加以控制。然而，对于许多高胆固醇血症患者，他汀类药物单用时，并不能使所有冠心病患者的LDL-C 降至目标值，因此，临床上需要考虑调脂药物联合用药。他汀类与贝特类药物联用时，肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大；而他汀类与烟酸类药物联用，患者的耐受性差，故上述联合用药方案难以广泛应用。胆固醇吸收抑制剂——依折麦布和他汀类有良好的协同作用且安全性好，成为目前降低胆固醇治疗的首选联合用药方案〔1〕。

1 依折麦布降脂的作用机制

依折麦布的主要作用靶点是小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白(NPC1L1)，其是在小肠胆固醇横跨膜运输的一种关键蛋白，依折麦布连接到其细胞外循环而阻碍胆固醇类的吸收，进而减少胆固醇由肠道向肝脏转运，减少肝脏中胆固醇的储存量，加速血液中胆固醇的清除〔2〕。依折麦布可以使肠道胆固醇吸收降低40%～67%〔1,3〕。依折麦布抑制氧化LDL-C 吸收和巨噬细胞内泡沫细胞的形成。人巨噬细胞表达膜联蛋白-2、小窝蛋白-1 和NPC1L1，在装满了氧化的LDL-C 巨噬细胞里，依折麦布连接到通过经典途径被内吞的受体表面，从而抑制肝X 受体/维A酸类受体(LXR/RXR)基因脂质诱导，并且抑制载脂蛋白(Apo)E和LXR 的表达〔2〕。

2 依折麦布与他汀联合强效降低胆固醇

研究显示〔4,5〕，与单用他汀类药物治疗相比，在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布可使高危患者LDL-C平均下降17 mg/dl，并能进一步降低心血管事件风险，研究共纳入18 144例急性冠状动脉综合征患者(基线LDL-C为2.46 mmol/L)，其中ST段抬高型心肌梗死5 192例(基线LDL-C为2.6 mmol/L)，非ST段抬高型心肌梗死或不稳定性心绞痛12 952例(基线LDL-C为2.4 mmol/L)。将受试者随机分为两组，分别予以辛伐他汀(40 mg/d)加安慰剂或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麦布治疗。辛伐他汀治疗组LDL-C的目标值为<1.8 mmol/L，预期辛伐他汀联合依折麦布组LDL-C可进一步降低0.4 mmol/L(即达到1.4 mmol/L)。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点。辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组中位随访时间分别为6.0、5.9年。结果显示，随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组平均LDL-C水平分别为1.8 mmol/L(69.5 mg/dl)与1.4 mmol/L(53.7 mg/dl)，主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016)，心肌梗死发生率分别为14.8%与13.1%(P=0.002)，缺血性脑卒中发生率分别为4.1%与3.4%(P=0.008)，心血管死亡/心肌梗死/脑卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%，差异显著(P=0.003)。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件及癌症发生率均无显著差异。国内学者对依折麦布在降胆固醇方面的作用做了大量研究〔6,7〕，童程程等〔7〕通过计算机检索相关文献，进行Meta分析来评价依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效，结果发现与单独口服辛伐他汀相比,依折麦布联合辛伐他汀显著降低血浆LDL-C水平(SMD=-0.87,95%CI:-1.10～-0.64,P<0.001)、胆固醇水平(SMD=-0.81,95%CI:-1.03～-0.59,P<0.001)、血浆甘油三酯(TG)水平(SMD=-0.41,95%CI:-0.66～-0.17,P<0.05),与单独口服辛伐他汀相比,依折麦布联合辛伐他汀显著升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平(SMD=0.15,95%CI:0.04～0.26,P<0.05);依折麦布联合辛伐他汀导致转氨酶升高、肌酸激酶升高及总的药物相关不良事件的发生率与单用辛伐他汀比较,无显著差异。表明依折麦布联合辛伐他汀较单独应用辛伐他汀能更有效地降低血脂水平且安全性和耐受性良好。

3 依折麦布与他汀联合降脂的安全性

Luo等〔8〕分析发现，在心脑血管病发生风险较高的高胆固醇血症患者中，他汀与依折麦布联用时的不良反应总体发生率与单用他汀相似。分析显示，依折麦布与他汀联合降脂治疗时不良反应总发生率为30%，单用他汀时为29%；用上述两种治疗方案治疗时，严重不良事件、治疗中断、胃肠道不良反应、过敏反应或皮疹、血肌酐水平升高至正常上限的10倍以上、谷丙转氨酶水平升高至正常上限的3倍以上、谷草转氨酶升高至正常上限的3倍以上发生率均无显著差别。杜晓明等〔9〕同样对依折麦布联合辛伐他汀片降脂疗效及安全性进行研究，检索国内外研究阿托伐他汀与依折麦布联合用药的文献,并对其数据进行Meta分析。经筛选最终纳入8篇研究阿托伐他汀与依折麦布联合用药的文献,共提供12组数据(4 015例)。结果发现阿托伐他汀联合依折麦布降脂有效性优于单独应用阿托伐他汀,而两组安全性相似。杨应军等〔10〕还观察了依折麦布治疗肝酶轻度异常高脂血症患者的疗效及安全性。选择肝脏丙氨酸氨基转移酶轻度异常的高脂血症患者63例,随机分为两组。治疗组31例,给予依折麦布10 mg,1次/d;多烯磷脂酰胆碱456 mg,3次/d,治疗12 w。对照组32例,给予阿托伐他汀20 mg,1次/d;多烯磷脂酰胆碱456 mg,3次/d治疗12 w。分别于入选时及治疗4、8、12 w测定两组血脂、肝肾功能、血常规、血糖指标及观察两组不良反应发生情况。结果两组血脂水平均明显下降,治疗组用药前后肝肾功能、血常规无明显变化。结论依折麦布可作为肝酶轻度异常高脂血症患者的治疗选择,安全性良好。 综上，他汀作为降脂治疗的基石具有不可替代的地位。然而临床实践及多项研究表明，经过他汀进行强化降LDL-C治疗后，仍有超过1/4高危患者LDL-C未能达标〔11〕。对于确诊动脉粥样硬化性心血管病但不耐受或不愿意接受大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布成为一种合理的选择〔12〕。在药物安全性方面，由于大剂量他汀治疗可增加不良反应事件的风险，而中小剂量他汀联合依折麦布既能获得显著的降胆固醇效果，又具有良好的安全性与耐受性，将成为降胆固醇治疗的重要模式之一。

1 谢羽飞,赵水平.依折麦布联合他汀类药物降脂新进展〔J〕.中南药学,2013;11(2):129-31.

2 Suchy D,Labuzek K,Stadnicki A,etal.Ezetimibe——a new approach in hypercholesterolemia management 〔J〕.Pharmacol Rep,2011;63(6):1335-48.

3 Califf RM，Harrington RA，Blazing MA.Premature release of data from clinical trials of ezetimibe 〔J〕.N Engl J Med,2009;361(7):712-7.

4 Richter D.Are lower levels of ldl-cholesterol really better?Looking at the results of IMPROVE-IT:opinions of three experts-I〔J〕.Hellenic J Cardiol,2015;56(1):1-3.

5 Rallidis LS.Are lower levels of LDL-cholesterol really better?Looking at the results of IMPROVE-IT:opinions of three experts-II〔J〕.Hellenic J Cardiol,2015;56(1):4-6.

6 杜晓明,刘立民,庞 露,等.阿托伐他汀联合依折麦布调血脂疗效的Meta分析〔J〕.中国医院药学杂志,2012;32(20):1662-7.

7 童程程,唐海沁,李 瑾.依折麦布联合辛伐他汀降脂疗效和安全性的Meta分析〔J〕.中国循证心血管医学杂志,2013;5(2):116-20.

8 Luo L,Yuan X,Huang W,etal.Safety of coadministration of ezetimibe and statins in patients with hypercholesterolemia:a meta-analysis〔J〕.Intern Med J,2015；45(5)：546-57.

9 杜晓明,庞 露,孙 浩,等.阿托伐他汀联合依折麦布降脂有效性及安全性Meta分析〔J〕.医药导报,2012;31(8):1007-12.

10 杨应军,袁旻池,支建峰,等.依折麦布治疗肝酶轻度异常高脂血症患者的疗效及安全性〔J〕.中国临床药学杂志,2009;18(5):290-3.

11 Sniderman AD,Tsimikas S,Fazio S.The severe hypercholesterolemia phenotype:clinical diagnosis,management,and emerging therapies 〔J〕.J Am Coll Cardiol,2014;63(19):1935-47.

12 Watanabe E,Yamaguchi J,Arashi H,etal.Effects of statin versus the combination of ezetimibe plus statin on serum lipid absorption markers in patients with acute coronary syndrome〔J〕.J Lipids,2015；2015：109158.

〔2016-03-19修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

国家自然科学基金(No.81170133，81200088，81470387)；三峡大学研究生科研创新基金项目(No.2015556)

杨 简(1982-)，男，硕士生导师，主要从事心血管疾病研究。

范致星(1989-)，男，硕士，主要从事心血管免疫学研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)13-3356-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.108