碘营养失衡与甲状腺癌的关系

张远炎 吴福生

(浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科，浙江 宁波 315800)

碘营养失衡与甲状腺癌的关系

张远炎1吴福生

(浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科，浙江 宁波 315800)

甲状腺癌；碘营养

碘是人体合成甲状腺素的重要原料，参与调节甲状腺的内分泌功能。碘摄入量与甲状腺疾病呈现“U”形曲线关系，即碘摄入过多或过少均可导致甲状腺疾病〔1〕。研究显示甲状腺癌发生率逐年上升，且全民食盐碘化(USI)实施后甲状腺癌疾病谱发生重大变化〔2〕，有学者认为碘营养失衡与甲状腺癌相关，但学界对此观点不一。本文分别从碘缺乏和碘过量两方面对碘营养失衡和甲状腺癌的关系进行综述。

1 碘是维持甲状腺功能的重要元素

碘是一种微量元素，广泛分布于土壤、水、岩石及空气中，人体摄取的碘主要来源于食物(80%～90%)、饮用水(10%～20%)，极少部分来源空气(<5%)〔3〕。碘主要通过消化道吸收入血。人体含碘总量为20～50 mg，平均约30 mg，其中甲状腺含碘量为8～15 mg。碘主要通过肾脏代谢，少量通过粪便、呼吸、汗液等排出体外。甲状腺通过聚碘、碘化、耦合等步骤，利用碘逐步合成甲状腺激素。甲状腺作为合成、储存和分泌甲状腺激素的器官，通过甲状腺激素参与调节人体新陈代谢，促进人体生长发育和组织分化，发挥重要的生理作用。

2 甲状腺癌流行病资料

甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，是内分泌系统常见的恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的1%〔4〕。除髓样癌外，其绝大部分起源于滤泡上皮细胞，按病理类型可分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡状腺癌(FTC)、未分化癌和髓样癌，生物学特性及预后与类型相关。国际癌症研究机构(IARC)2008年报告数据显示，全球甲状腺癌发病率为3.1/10万，男性和女性分别为1.5/10万和4.7/10万〔5〕。发达国家发病率为发展中国家的2倍。美国甲状腺癌发病率高达10.2/10万，而我国甲状腺癌发病率约1.4/10万，男性和女性分别为0.8/10万和2.1/10万〔5〕。陈和新等〔6〕对江苏海门市2002～2008年甲状腺癌发病情况调查时发现，该地区甲状腺癌发病率由2002年0.63/10万升高至2008年3.02/10万，发病率上升趋势显著。随着超声诊断影像检查在体检中应用，亚临床型甲状腺肿瘤(甲状腺微小癌)检出率明显增加，甲状腺肿瘤成为增长最快的肿瘤之一〔7〕。

3 碘缺乏与甲状腺癌

3.1可能机制 文献报道〔8〕碘缺乏导致甲状腺癌的可能途径包括：①碘缺乏致甲状腺激素合成减少，垂体分泌促甲状腺激素(TSH)增加，促进甲状腺滤泡增殖，同时增加血管生成；②滤泡细胞对TSH反应性增加，刺激滤泡细胞增生；③诱导表皮生长因子表达及减少转化生长因子表达，从而促进滤泡细胞增殖。

3.2细胞水平研究 碘缺乏致甲状腺激素合成减少，正反馈促进TSH分泌。Kaplan〔9〕研究发现由于TSH的过度刺激，甲状腺上皮细胞增生继而发生甲状腺癌。

3.3动物实验研究 研究人员分别用碘缺乏病地区和非碘缺乏病地区的食物喂养实验鼠来探讨碘缺乏与动物甲状腺癌的关系，结果显示，碘缺乏组甲状腺滤泡上皮细胞在TSH慢性刺激下显著增生，经历弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿、非典型性增生等过程后，最终突变形成甲状腺癌，甲状腺癌检出率为15.6%，对照组未发现甲状腺癌〔10〕。Fortner等〔11〕研究发现长期低碘饮食(1年以上)可诱发实验鼠出现甲状腺滤泡腺瘤及FTC，认为TSH的过度刺激在甲状腺癌发生中起重要作用。然亦有报道称轻中度缺碘患者的TSH水平很低〔12〕。

3.4人群调查 澳大利亚流行病学资料〔12〕显示缺碘后FTC发病率升高，瑞士缺碘地区以FTC常见，补碘后该地区FTC发病率下降。瑞典的一项研究也显示缺碘与FTC发生危险性增加密切相关〔13〕。

4 碘过量与甲状腺癌

4.1可能机制 BRAF Val600Glu被认为是肿瘤发生的早期事件，与PTC恶性程度、淋巴转移密切相关。研究表明，40%～50%的PTC存在BRAF突变，Guan等〔14〕发现高碘地区PTC的BRAF基因突变率明显高于适碘地区。BRAF T1799A在高碘地区的变异发生率显著高于非高碘区，与肿瘤侵犯、淋巴转移及PTC进展高度相关〔15〕。

4.2细胞水平研究 相关研究集中在碘过量对增加甲状腺细胞死亡率和对甲状腺癌细胞增殖及凋亡的影响。陈威等〔16〕将Wistar大鼠按日摄碘量随机分为不同碘浓度实验组，观察慢性碘超足量和碘过量对Wistar大鼠甲状腺细胞死亡和细胞周期的影响，结果慢性碘过量增加甲状腺细胞的死亡率，并影响G0、G1和S期细胞比例。杨长春等〔17〕从基因层面揭示高碘可能通过影响Bcl-2、Bax表达及Bcl-2/Bax比值，从而诱导甲状腺细胞过度凋亡。叶艳等〔18〕观察不同浓度碘对PTC B2-7细胞增殖和凋亡影响时发现，高浓度碘(10-3mol/L)对PTC B2-7细胞具有抑制增殖和促进凋亡的作用，提出高浓度碘可能对机体有一定的保护作用。

4.3动物实验 叶艳等〔19〕构建TPC-1细胞株PTC原位裸鼠模型，观察碘摄入水平对肿瘤生长及甲状腺功能的影响。结果显示低碘组、适碘组和高碘组3组裸鼠甲状腺肿瘤重量的差异无统计学意义，但甲状腺激素水平差异较大，认为碘摄入水平可能不会影响TPC-1 PTC原位裸鼠模型的肿瘤生长，但它对甲状腺激素的合成有显著影响。

4.4人群调查 有研究表明碘摄入增加是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves)病发生的一个独立危险因素，而Graves病是甲状腺癌的危险因素，这为碘过量与甲状腺癌的相关性提供了间接证据〔20〕。国外研究表明〔21〕，美国夏威夷作为甲状腺癌高发地区，碘摄入量高是甲状腺癌的危险因素。日本和冰岛两国的碘摄入量居世界首位，其甲状腺癌发病率亦明显高于其他国家。刘磊等〔22〕对天津医科大学2009～2010年收治的542例甲状腺肿瘤患者进行尿碘水平测定，发现天津地区甲状腺肿瘤患者摄碘量普遍偏高。关海霞等〔23〕研究发现高碘地区PTC发病率显著高于低碘地区和适碘地区，认为碘过量可能诱发PTC。

5 USI政策前后甲状腺癌发生变化

20世纪90年代以来，各国相继实施的USI大幅改善了全民碘营养不良状况，我国自1996年实施USI以来，碘缺乏病防治效果显著，2007年世界卫生组织(WHO)数据〔2〕显示，我国已从碘缺乏状态转为碘供给多于正常需要量。碘营养水平的变化已带来甲状腺疾病谱的变化。国外文献报道，奥地利、德国、瑞士、意大利等国家实施食盐加碘政策后，PTC发病率明显增高，未分化癌发生率下降〔24〕。张嘉越等〔25〕在分析广西甲状腺疾病谱的变迁与食盐加碘的关系时指出，USI 实施10年来，广西甲状腺疾病谱发生明显变化，PTC在甲状腺癌中的构成比显著增加(USI前/USI后10年：77.59%/88.45%)，认为碘过量可能是PTC发病增加的危险因素之一。关海霞等〔26〕分析了中国医科大学第一附属医院USI实施前后11年病理资料，认为USI实施后甲状腺癌的组织类型发生了改变，PTC发病增加，FTC发病减少。目前较公认的结论是USI后PTC构成比增加，FTC及未分化癌比例下降，即USI实施后甲状腺癌恶性程度降低，因此有学者认为补碘带来的益处远大于补碘导致的风险。

6 有关碘营养失衡与甲状腺癌相关研究可能存在的偏差分析

大量研究表明碘营养失衡与甲状腺癌发生和预后相关，相关研究可能存在潜在偏差，应审慎对待：①甲状腺癌检查水平不一。来源于不同肿瘤登记处、缺乏统一标准的数据难以相互比较。微小癌发病率与手术标本、尸检标本组织学检查频度和强度密切相关。组织学亚型的诊断上存在较大差异，尤其是FTC和FTC、PTC混合型癌〔27〕，这也限制了不同研究之间的比较；②不同时间段的甲状腺癌发病率比较存在偏差。WHO 1974年和1988年的甲状腺癌分类标准差异较大，后者认为所有包含乳头状成分的FTC均应被视为PTC〔28〕，这使得许多国家在分类标准改变后PTC/FTC增高；③混杂因素的作用。甲状腺癌发病率相对较低，人群甲状腺癌发病率的比较需要长时间调查研究，这可能混杂其他同时在发生改变的危险因素。有学者认为碘营养失衡环境和甲状腺癌发病改变之间的潜伏期可能是15～40年〔29〕。④研究类型的证据强度。许多国家的盐碘化政策、碘摄取增加和大范围的甲状腺诊断技术(如超声、穿刺活检等)的运用是同步进行的，这与PTC发病率增高不谋而合。因此一些年代稍久远的纵向研究结果可能比近期报道更具价值。

综上，甲状腺癌发病率的逐年升高，其发病机制仍然不明，其发生发展受多因素、多阶段、多步骤、多基因的影响，单一评价高碘对甲状腺癌发生发展的影响略显牵强，USI后甲状腺癌发病率的增加和组织类型的改变引起学界广泛关注。目前尚无确切证据证实二者之间存在直接关系，仍需要充分的基础研究和大样本的流行病学进一步证实。在国家2012年开始施行的因地制宜、分类指导、科学补碘的防治碘缺乏病新政策指导下，监测本地区居民碘营养水平，指导居民科学补碘意义重大。

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〔2016-09-08修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

R736.1

A

1005-9202(2017)19-4937-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.110

浙江省医药卫生科技项目(No.2011KYB104)

1 宁波市北仑区人民医院普外科

吴福生(1962-)，男，教授，博士，博士生导师，主要从事甲状腺肿瘤的外科治疗研究。

张远炎(1981-)，男，副主任医师，在读硕士，主要从事甲状腺肿瘤的外科治疗研究。