复方鳖甲软肝片防治乙型肝炎后肝硬化的相关研究进展

朱复生

(天津海滨人民医院，天津 300280)

综 述

复方鳖甲软肝片防治乙型肝炎后肝硬化的相关研究进展

朱复生

(天津海滨人民医院，天津 300280)

复方鳖甲软肝片作为抗肝纤维化中成药，临床疗效确切，具有潜在的应用优势与前景。本文对近年来复方鳖甲软肝片防治慢性乙型肝炎肝硬化的临床观察、基础研究及药物经济学研究予以综述，以期梳理当前复方鳖甲软肝片相关领域的应用及研究趋势，为序贯开展的相关研究与应用明确思路、拓展空间。

乙型肝炎后肝硬化，复方鳖甲软肝片

乙型肝炎后肝硬化(post-hepatitis B liver cirrhosis)系乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)在体内持续复制与免疫攻击，造成肝细胞反复炎症损伤，诱发大量炎症细胞因子产生，激活肝脏贮脂细胞转化为成纤维母细胞，成纤维母细胞产生大量纤维结缔组织，最终导致肝脏正常结构丧失，肝硬化形成[1]。我国为乙型肝炎患病大国，早在2006年，相关流行病学调查结果表明，中国一般人群乙型表面抗原(HBSAg)携带率已达7.18%。据此推算，当前中国HBV感染者至少9 300余万名，慢性乙型肝炎患者约有2 000万，其中演变为肝硬化者约占0.4%～4.2%[2，3]。因此，延缓肝纤维化进展对阻止该病向肝硬化进展具有重要意义。尽管对其发病机制研究不断深入，但临床治疗手段相对滞后，目前主张以抗病毒治疗为基础，予以干扰素或核苷类抑制病毒复制，减轻肝纤维化乃至肝硬化[4]。然而，随着抗病毒药物的大量应用，病毒耐药性逐步增强，药物疗效受到一定影响[5]。复方鳖甲软肝片作为SFDA批准的首个抗肝纤维化中成药，该药由鳖甲、赤芍、冬虫夏草、当归、莪术、党参、黄芪等药物提取精制而成，具软坚散结，化瘀解毒，健脾益气，养血柔肝，填精补髓，扶正祛邪功效，可有效阻抑乙型肝炎肝硬化进程，应用广泛，具有潜在的应用优势与前景。本文就近年来复方鳖甲软肝片防治慢性乙型肝炎肝硬化的临床应用、药代动力学及药物经济学研究结果进行综述，为该药相关研究提供参考。

1 临床应用

目前，复方鳖甲软肝片在慢性乙型肝炎肝硬化的防治过程中，多与其他药物联合应用，如联合抗病毒、保肝药物或其他中药制剂等，临床疗效确切，但循证医学分析结果提示，当前大量临床研究仍有待于在方法学领域进一步完善。

1.1 联合抗病毒药物 HBV-DNA的不断复制与肝细胞变性坏死是乙型肝炎后肝硬化病情发生发展的重要因素，抗病毒治疗对延缓乙型肝炎后肝硬化进程具有重要意义。恩替卡韦、拉米夫定等为核苷类似物，可抑制HBV多聚酶与逆转录酶活性，进而抑制HBV-DNA复制；阿德福韦酯为新一代核苷类抗病毒药物，不仅终止HBV-DNA链合成及抑制核酸多聚酶活性，其体内代谢产物阿德福韦尚可诱导内生性干扰素-α(INF-α)，增加自然杀伤细胞(NK)细胞活力，刺激机体免疫反应发挥抗病毒活性。复方鳖甲软肝片联合上述药物，抗纤维化疗效优于单纯核苷类似物治疗，但抗病毒效果无显著差异。张瑞凤等[6]采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦(0.5 mg，qd)治疗48周后，HBV-DNA下降至检测水平以下的发生率为87.72%，但较之对照组(85.45%)无显著性差异(P>0.05)，乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清学转换率亦无显著性差异(P>0.05)；复方鳖甲软肝片联合拉米夫定(100 mg，口服，qd)治疗6个月后，抗纤维化疗效显著提高，但HBV-DNA转阴率亦无显著性差异(P>0.05)[7]。贺娟等[8]评价复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的疗效，对所纳入的随机对照试验(RCT)文献采用RevMan 5.0.23软件进行Meta分析。结果表明，针对相关纤维化指标，联合治疗优于单用阿德福韦酯，如玻璃酸[SMD=-0.66，95%CI(-0.90，-0.41)]；层粘连蛋白[SMD=-0.51，95%CI(-0.72，-0.30)]；Ⅲ型胶原[SMD=-0.72，95%CI(-1.13，-0.32)]；Ⅳ型胶原[SMD=-0.50，95%CI(-0.98，-0.02)]，提示复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯可明显改善慢性乙型肝炎肝纤维化水平。马小松等[9]的研究结果表明，鳖甲软肝片联合阿德福韦酯应用，可提高HBV转阴(44%)，但较之对照组，转阴率无显著性差异(P>0.05)。

1.2 联合保肝药物 还原性谷胱甘肽可通过转丙氨基及转甲基效应，促进胆酸代谢及脂溶性维生素吸收，其结构内巯基可解毒、抗自由基，保护肝脏的解毒、合成及灭活激素功能，减少肝细胞损伤，促进修复及恢复肝脏功能。复方甘草酸苷选择性抑制花生四烯酸和磷脂酶 A2等合成和分泌，显著增加氧酶活性，下调前列腺素和白三烯等炎性介质表达，从而维持肝细胞膜稳定性，同时尚可降低血清转氨酶水平，缓解肝组织损伤。相关临床报道提示复方鳖甲软肝片与上述保肝药物联合应用可有效提高乙型肝炎后肝硬化代偿期肝脏保护效应。朱文媛等[10]观察复方鳖甲软肝片联合还原型谷胱甘肽(400 mg，口服，tid，)，疗程12周。结果表明，较单纯使用还原型谷胱甘肽的对照组，联合治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)；HBV-DNA拷贝数、肝功能指标、肝纤维化指标、脾脏厚度、脾静脉及门静脉内径改善情况亦显著优于对照组(P<0.05)，且不良反应发生率与对照组无显著性差异(P>0.05)。胡翠兰等[11]采用复方鳖甲软肝片联合复方甘草酸苷(50 mg，口服，tid)，疗程3个月。结果联合治疗组的丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST) 水平和 Chid-Pugh 计分分别为(72.5±12.3)U/L、(53.7±9.8)U/L和(5.3±1.2)U/L ，单纯复方甘草酸苷治疗的对照组分别为(120.1±17.7)U/L、(75.2±10.2)U/L、(7.2±1.5)U/L ；联合治疗组Ⅲ前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)和血清透明质酸(HA)水平分别为(105.4±17.6)μg/L、(104.7±12.1)μg/L、(93.7±16.7)μg/ml 和(110.4±17.2)mg/L)，对照组分别为(150.8±19.4)μg/L、(138.3±15.4)μg/L、(125.4±21.0)μg/ml和(148.3±18.7)mg/L。该研究表明联合用药ALT、AST 水平和 Chid-Pugh 计分及Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和血清透明质酸水平均显著低于单纯复方甘草酸苷治疗的对照组(P<0.05)。

1.3 联合中药制剂

1.3.1 联合中药注射液 张正行等[12]证实口服复方鳖甲软肝片(疗程6个月)联合丹参注射液(40 ml加5%葡萄糖注射液200 ml，静脉滴注，qd，疗程3个月)可有效抑制慢性乙型肝炎肝纤维化指标血清透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ前胶原及层粘连蛋白等表达，改善肝功能指标ALT、ALB及总胆红素(TBIL)，疗效确切，具有协同增强效应。

1.3.2 联合中药单体注射液 潘建伟等[13]对56例乙肝肝纤维化患者在常规保肝治疗基础上，应用复方鳖甲软肝片联合苦参素注射液(600 mg，静脉滴注，qd)治疗2个月，序贯联合苦参素胶囊(200 mg，口服，tid)治疗4个月后，比单纯基础保肝治疗对照组，HA、IV-C、 PCⅢ及LN等纤维化指标，ALT、 AST、TBIL、ALB、PA等肝功能指标及门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等影像学指标均显著改善(P<0.01)，提示复方鳖甲软肝片联合苦参素注射液可有效抑制乙肝肝纤维化，改善肝功能，降低门脉压力。梁丹丹等[14]以复方鳖甲软肝片联合甘利欣注射液(有效成分甘草酸二胺，150 mg，静脉滴注，qd)为治疗组，以门冬氨酸钾镁联合秋水仙碱为对照组，评估治疗4周后ALT、AST、TBIL及HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN改善情况。研究结果提示，治疗组肝功能复常率与肝纤维化改善程度均显著优于对照组(P<0.05)，有效延缓慢性乙型肝炎纤维化病变进程。

1.3.3 联合口服中成药 张国强等[15]观察复方鳖甲软肝片(疗程6个月)联合叶下珠片(5片，口服，tid，疗程6个月)治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效，结果证实，其可改善生化及肝纤维化血清学指标，尤以ALT及ALB改善显著，认为二者联合应用，协同效应强，且使用方便，无不良反应，可作为治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的优化方案。吴军伟[16]在常规抗病毒、保肝治疗基础上以复方鳖甲软肝片联合慢肝解郁胶囊(主要成分柴胡，白芍，茯苓，白术，4粒，口服，tid)治疗代偿期乙型肝炎后肝硬化24周，评价其临床疗效。结果证实，经治疗12和24周后，较单纯常规抗病毒、保肝治疗，联合用药症状积分低(P<0.01)，HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C下调(P<0.05，P<0.01)，且生理、心理及社会关系领域评分显著改善(P<0.05，P<0.01)，有效率87.18%(对照组65.71%)。张太平[17]在评价复方鳖甲软肝片联合当飞利肝宁片(有效成分当药提取物及水飞蓟总黄酮，2片，口服，tid)治疗慢性肝炎肝纤维化代偿期的临床疗效。治疗组116例在常规护肝治疗对照组的基础上，联合应用复方鳖甲软肝片和当飞利肝宁片，两组疗程均为6个月。观察结果表明，治疗组HA、PCⅢ、Ⅳ-C及甘氨胆酸(CG)水平均较对照组显著下降(P<0.05)，提示该联合用药是治疗肝纤维化的有效药物。

尽管上述临床报道证实，对于乙型肝炎，复方鳖甲软肝片具有良好的抗纤维化疗效，但有研究表明在方法学方面仍欠完善。如蔺武等[18]采用Jadad评分标准，运用Rev Man 4.2软件对多项相关研究结果总体效应进行Meta分析后指出，其所纳入的临床试验均为低质量试验。为对复方鳖甲软肝片抗乙肝肝纤维化的研究更为准确和全面，仍需有待于设计更为严谨的大样本、多中心、随机、对照、安慰剂平行临床试验的开展。

2 影像学技术在复方鳖甲软肝片研究方面的应用

近年来，随着应用声辐射力脉冲成像技术(ARFI)、瞬间弹性成像技术(Fibroscan)等无创性肝纤维化定量分析诊断方法的逐步推广，借助影像学动态诊断优势，评估预后，指导用药，亦成为复方鳖甲软肝片应用的重要趋势。张宇等[19]采用ARFI技术观察不同治疗时相横向剪切波速值(VTQ)变化，证实复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对VTQ的影响[治疗前(1.79±0.32) m/s，治疗24周(1.35±0.22) m/s，治疗48周(1.16±0.18) m/s]优于单纯恩替卡韦治疗[治疗前(1.78±0.30)m/s，治疗24周(1.52±0.28) m/s，治疗48周(1.28±0.22) m/s]，认为ARFI可有效评估复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦疗效，对观察乙型肝炎肝纤维化治疗效果具有积极意义。许钦瑜等[20，21]采用FibroScan技术，结合肝功能指标，基于肝脏硬度值(LSM)、门静脉内径宽度及Child-pugh评分，评估复方鳖甲软肝片联合抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化临床疗效。结果表明，该联合用药可有效改善LSM、门静脉内径宽度及Child-pugh评分(P<0.05)，证实FibroScan技术的动态LSM检测可用于监测复方鳖甲软肝片的临床疗效，指导用药调整。

3 机制阐释与探索

随着相关研究不断深入，复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的作用机制阐释得以不断完善，相关机制探索主要从抑制纤维化进程、调控门脉系统血流动力学改变等方面开展。此外，针对乙型肝炎后肝硬化复方鳖甲软肝片应用的药代动力学研究亦有进展。

3.1 抑制纤维化进程 业已证实，乙型肝炎患者体内HBV存在持续炎性浸润，导致肝实质出现坏死等炎症病理变化，而异常表达的炎性因子可加速肝纤维化进程。复方鳖甲软肝片通过抑制患者体内炎症状态，可延缓上述进程。相关研究结果表明，复方鳖甲软肝片可下调乙肝肝硬化患者白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及内毒素(ET)等表达，改善肝功能，并下调肝纤维化指标LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C表达[22，23]。复方鳖甲软肝片亦可通过提高CD+4、CD+4/CD+8，改善患者免疫状态，进而协同抑制病毒炎症状态，延缓乙型肝炎肝纤维化进程[24]。

3.2 门脉系统血流动力学改变 刘颖翰等[25]通过比较不同治疗对门静脉系统血流动力学指标包括门静脉内径(DPV)、门静脉血流速度(VPV)，脾静脉内径(DSV)，脾静脉血流速度(VSV)、门静脉血流量(QHV)，脾静脉血流量(QSV)及QSV/QPV比值变化，分析复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗(观察组，56例，疗程72周)与单纯恩替卡韦治疗(对照组，54例，疗程72周)对代偿期乙型肝炎肝硬化门静脉血流动力学的影响，研究结果表明，治疗至48周观察组与对照组QPV，QSV及QSV/QPV比值分别为(1 272. 04±166.33)ml/min比(1 311.2±164.88)ml/min、(546.96±155.30)ml/min比(655. 42±153.66) ml/min、(43±11)%比(50±11)%，统计结果具显著性差异(P<0.05)；治疗至72周，观察组与对照组DPV，VPV，QPV，QSV及QSV/QPV比值分别为(1.28±0.13)cm比(1.33±0.10)cm、(19.12±2.34)cm/s比(17.18±2.22)cm/s、(1 208.44±142.54)ml/min比(1 266.3±136.22)ml/min、(492.55±130.21)ml/min比(572.36±126.56)ml/min、(39±10)%比(45±12)%，统计结果具显著性差异(P<0.05)，提示复方鳖甲软肝片尚可改善门静脉血流动力学指标。

4 药物经济学研究

综上所述，针对乙型肝炎后肝硬化，复方鳖甲软肝片具有较好的药物经济学价值，与其他药联合应用，疗效确切，但相关研究方法学仍有待改进，以更好地评价该药临床疗效。此外，复方鳖甲软肝片延缓乙型肝炎后肝硬化进展的作用机制逐渐被揭示，调控免疫异常损伤与血流动力学改变可能成为未来相关基础研究的重要内容。

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Zhu Fusheng

(Tianjin Coastal People's Hospital，Tianjin 300208)

Compound Biejia Ruanjian as a type of Chinese patent medicine has the exact anti-liver fibrosis effect and potential application advantages and prospects. In this paper, up-to-date advances in clinical observations, basic research and drug economics for Compound Biejia Ruanjian in the treatment of type B posthepatitic cirrhosis were reviewed,revealing the fashion of studies on Compound Biejia Ruanjian to provide more ideas for further jobs.

type B Post-hepatitic cirrhosis，compound biejia ruanjian

2016-05-11

R97+.5

A

1006-5687(2016)04-0042-04