阿尔茨海默病与血管性痴呆发病过程中血管因素的作用及其药物治疗

韩宛盈 岳少乾 朱金墙

(天津中医药大学中医药研究院 天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地 方剂学教育部重点实验室，天津 300193)

阿尔茨海默病与血管性痴呆发病过程中血管因素的作用及其药物治疗

韩宛盈 岳少乾 朱金墙

(天津中医药大学中医药研究院 天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地 方剂学教育部重点实验室，天津 300193)

阿尔茨海默病；血管性痴呆；血管因素；药物治疗

阿尔茨海默病(AD)是一种渐进性的神经功能退行性疾病。60～65岁人群中有1%的人患有此病，75～79岁中有6%，95岁以上有45%〔1〕。而血管性痴呆(VD)是一种因脑循环障碍(慢性脑灌注不足)、缺血、出血、急慢性缺氧等原因引起的以认知功能障碍为主要特征的痴呆综合征。中国流行病学调查〔2〕结果显示，65岁以上人群中VD男性患病率为1.4%，女性为1.2%，总患病率为1.3%。传统认为AD为神经退行性疾病，尽管其发病机制目前尚未明确，仍存在多种被普遍接受的假说，主要有tau蛋白假说、β-淀粉样蛋白(Aβ)假说、胆碱能学说、神经保护假说、炎症假说和自由基损伤学说等〔3〕。但以上假说尚存在一定的局限性，有学者在对一些AD患者的尸检过程发现了血管病变，且大多数AD患者均有毛细血管的改变，其中包括基底膜增厚、内皮细胞变形、周细胞退化与管腔屈曲〔4〕。一些病理研究发现约1/3 VD患者尸检显示有AD型的病理学改变，例如与基底前脑神经元功能相关的胆碱能减少〔5〕。临床发现某些改善脑灌注不足的药物亦可改善AD患者的症状，这些发现提示AD和VD与血管因素均具有密切关系。本文对同型半胱氨酸(Hcy)、炎性细胞因子、高血压、高血糖、高血脂、动脉硬化(AS)六个血管因素在AD和VD中的作用进行归纳分析，并对二者目前药物治疗的相关研究进行分析。

1 血管因素在AD和VD发病过程的作用

1.1 Hcy Hcy属于一种含硫氨基酸，人体自身无法合成，需由食物中获取的蛋氨酸转化形成。蛋氨酸去甲基化后，再先后转化为S-腺苷基氨基酸、S-腺苷高半胱氨酸，最终形成Hcy〔6〕。Hcy作为心脑血管疾病的重要危险因素之一，亦被认为是诱发AD的危险因素。Shen等〔7〕用Meta分析研究68项AD与Hcy关系的文献，发现Hcy含量增多可能增加AD的发病风险；同时，AD患者血中叶酸、维生素B12较正常组明显下降，表明低水平叶酸和维生素B12缺乏会导致Hcy代谢途径障碍，升高Hcy浓度，加重痴呆症状。蒋安杰等〔8〕检测了AD、VD患者血浆中的Hcy含量，发现AD、VD组均高于对照组(P<0.01)，但VD、AD组之间没有明显差异，认为高Hcy血症不是区分两病的因素，而是导致二者的危险因素之一。

1.2 炎性细胞因子 急性脑缺血后，炎症反应在继发性神经损伤中发挥了主要作用，其中白细胞介素(IL)-1β和炎性细胞因子可引起缺血再灌注中炎症反应，其局部表达最为突出。在脑缺血再灌注时，神经元、内皮细胞在局部被激活，释放炎性因子IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α，诱发炎症反应，导致白细胞迁移到炎症损伤区域，致使脑血管再闭塞，出现“无再流”现象，而白质缺血也可造成缓慢的认知损害〔9〕。Johnson等〔10〕研究发现某些脑海马-杏仁核复合体区存在明显低灌注现象的非AD患者会在随后几年发展成为AD，而无低灌注现象的患者则不会，表明血管因素与AD的发生发展具有一定的相关性。

1.3 高血压 学者认为高血压也是导致AD和VD的危险因素之一。高血压引起AD的机制可能为长期高血压使脑内大动脉弹性减小，顺应性降低，表现为动脉硬化、血管内膜增厚以及管腔狭窄，从而导致脑血流量下降，小动脉痉挛、缺血，增加透明变性、纤维素样坏死、管腔狭窄、血管阻力的发生率，使脑血流量减少，导致脑室周围的白质灌注下降。此外，血管内皮细胞的损伤激活了血液高凝状态，进而加重动脉硬化的程度。脑灌注下降是以上血管病变诱发AD的关键环节。首先，脑组织对缺血、缺氧极其敏感，低灌注可造成脑能量代谢障碍、葡萄糖利用率降低、局部蛋白质合成障碍、神经递质紊乱以及胆碱能受体缺失，加剧脑白质和海马区神经元损伤，导致认知功能障碍。其次，低灌注可使一氧化氮(NO)含量下降，微血管通过使基膜增厚和内皮细胞变形进行代偿，但长时间发生该代偿可引起血管结构的病理改变，内皮细胞的病变又可进一步降低NO合成量，形成恶性循环，加剧低灌注损伤，导致大脑氧和葡萄糖供应不足及能量合成障碍，最终造成大脑结构和功能异常，导致认知功能减退和行为改变。最后，由于低灌注使得能量依赖性代谢紊乱，淀粉样前体蛋白(APP)分解成类淀粉蛋白异常，导致Aβ沉积，形成老年斑；同时诱发tau蛋白异常磷酸化，形成双股螺旋细丝，导致神经原纤维缠结等AD的病理改变〔11〕。高血压与VD的关系在于长期高血压可导致AS、动脉瘤、微栓塞的形成，最终引起脑血流动力学改变，造成局部脑组织缺血、缺氧，引起神经元丢失而发生痴呆〔12〕。

1.4 高血糖 高血糖也是AD和VD的共同危险因素之一。李梁蜜等〔13〕研究发现AD、VD患者血糖含量明显高于对照组，胰岛素降解酶的含量明显低于对照组，提示糖代谢异常与AD、VD的发病机制存在重要关系。Hassing等〔14〕研究了702例80岁以上老年人患VD和2型糖尿病的相关性，发现2型糖尿病患者患VD的可能性约为非糖尿病患者三倍。胡金花等〔15〕认为高血糖可损伤血管内皮细胞，增强红细胞聚集，增加无氧酵解，增加酸性产物堆积，使脑细胞能量代谢的过程受损，从而诱发痴呆。

1.5 高血脂 蔡志友等〔16〕研究发现VD高血脂组和非VD血脂正常组比较，Hcy和超敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度显著增高，提示脂质代谢异常可通过Hcy、hs-CRP参与VD的发病机制。高血脂患者毛细血管内皮以及脑动脉损伤会使AS加速，脑血流量显著降低，脑细胞代谢损伤，进而明显提高患VD的概率，提示高血脂也可在一定程度上促进AD的发生。

1.6 AS AS是由动脉内膜粥样硬化斑块形成及动脉壁硬化、僵硬而失去弹性，引发管腔逐渐狭窄或斑块破裂导致血栓形成，病变主要累及全身大中型动脉，以主动脉、颈动脉为主〔17〕。AS斑块主要以胆固醇类脂、脂质核细胞及蛋白质复合体组成，当血管内壁压力明显增加时会加速斑块破裂并释放脂类物质，进而激活血小板，最终导致血栓形成。颈动脉斑块有两种，分别是稳定型和不稳定型，硬斑块属稳定性斑块，较难破裂脱落；软斑和混合斑属不稳定斑块，易破裂致血栓脱落而引起脑梗死、脑卒中等脑血管疾病的发生，且颈动脉AS的形成与AD和VD发病密切相关，硬化程度与痴呆程度明显相关〔18〕。李萍等〔18〕研究发现VD患者组血脂水平明显高于对照组，AS发生率亦明显高于对照组，VD 组颈总动脉内膜中层厚度(IMT)及颈内动脉IMT均明显大于对照组，颈总动脉及颈内动脉内径均明显小于对照组(P<0.05)，VD组斑块发生率明显高于对照组(P<0.05)，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均明显高于对照组、高密度脂蛋白明显低于对照组(P<0.05)，并认为VD的发生与血脂异常有关，亦与颈动脉AS有密切关系。吕丽华等认为总胆固醇可影响Aβ的形成，并通过影响AS性疾病进而影响个体的认知功能，这表明血脂与AS可能共同加剧AD和VD病情〔19〕。徐国卫等〔20〕研究发现VD组颈总动脉、颈内动脉内径明显小于对照组，IMT明显高于对照组(P<0.05)；VD组AS斑块发生率明显高于对照组(P<0.05)，认为颈动脉硬化与VD的关系密切。冯德光等〔21〕对57名老年人进行颈动脉多普勒超声检查，并用长谷川量表简易表进行痴呆评分，发现颈动脉硬化组与无颈动脉硬化组的痴呆患病率有显著性差异(P<0.01)，老年人颈动脉AS程度与VD程度呈显著正相关。赵莘瑜等〔22〕对48例AD患者血管性危险因素进行分析，发现颈动脉AS斑块、脑白质疏松与AD的发病相关。张治华等〔23〕对136例AD患者研究发现，AD患者多伴有颈动脉IMT增厚，并认为在血管危险因素方面，其机制可能为AS普遍存在于全身中小动脉管壁，包括颅脑内各级动脉，AS导致局部脑组织血供减少，诱导早老素基因突变，最终导致AD的发生与发展。林英健等〔24〕认为关于Hcy含量升高导致痴呆的原因为高Hcy血症引起AS，脑部大动脉及微小AS斑块使血管狭窄和阻塞，使得脑供血不足，加剧脑蛋白的压力，损害脑细胞，从而影响神经递质、磷脂等的甲基化或通过神经毒性氧化作用损伤DNA，加速细胞凋亡，同时激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体而具有神经细胞毒性，导致海马区神经元死亡，使患者智力、学习记忆等功能受到损害，诱发痴呆。

2 药物治疗

2.1 乙酰胆碱酶(AchE)抑制剂

2.1.1 他克林 他克林是属于AchE抑制剂，于1993年作为第一个治疗轻中度AD药物通过美国FDA的批准并上市。他克林可抑制突触间隙乙酰胆碱(Ach)的降解，提高突触后Ach浓度，激动毒蕈碱和烟碱受体，改善AD病人的认知能力〔25〕。但随着临床使用发现其严重的肝毒性，而被停止使用。

2.1.2 多奈哌齐 多奈哌齐是1996年12月FDA批准的第二个AchE抑制剂，可逆性地抑制AchE所引起的Ach水解而增加受体部位Ach含量，增加中枢神经系统、特别是大脑皮层和基底节神经突触间隙Ach的浓度。其效果比他克林更强，选择性更高，此药与外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期较长(70 h)，可轻度改善AD症状，是临床最常用的治疗AD药物之一。临床研究发现VD患者的胆碱功能存在异常现象，因此，多奈哌齐也可用于治疗VD。马卓等〔26〕对22篇多奈哌齐治疗VD的文献进行Meta分析，发现多奈哌齐可明显改善VD患者的认知能力和日常生活自理能力。Kwon等〔27〕给VD模型大鼠连续服用3 w多奈哌齐后进行分析，结果显示多奈哌齐改善VD大鼠记忆力，增加了Brd阳性细胞和新生神经元数量，抑制胶质细胞的活化，改善了VD症状。

2.1.3 石杉碱甲 石杉碱甲是我国研制的可逆性强效AchE抑制剂，源自石杉属植物千层塔，属于生物碱，故脂溶性高，易通过血脑屏障，提高Ach半衰期。动物和人安全性评价均表明其无毒性，与多奈哌齐、他克林等治疗痴呆药物相比较，他有持续时间长、生物利用度高、不良反应少等优势。Zhang等〔28〕研究表明，石杉碱甲能调节β淀粉样前体蛋白(β-APP)代谢，防止细胞凋亡、线粒体功能障碍及抗感染，有利于对AD、VD的治疗。程永杰等〔29〕研究发现，石杉碱甲对AD细胞模型的保护作用机制可能是抑制Aβ诱导的细胞凋亡。刘忠锦等〔30〕认为石杉碱甲治疗VD的机制可能与增强脑组织超氧化物歧化酶活性，减弱胆碱酯酶活性，减少丙二醛和NO含量，进而提高脑组织抗氧化水平有关。吕佩源等〔31〕研究发现石杉碱甲可通过抑制AchE适度调节Ach对突触后受体兴奋作用，改善钙通道、钙泵的功能，防止过度Ca2+进入细胞内，同时促进其外排，并具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用，可以阻止NMDA受体引起的Ca2+超载，进而通过Ca2+、钙调蛋白和钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ级联反应，提高钙调蛋白和钙调蛋白依赖性激酶ⅡmRNA表达水平，改善VD小鼠学习、记忆功能。

2.2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 谷氨酸盐是中枢神经系统内最丰富的兴奋性神经递质，可激活对Ca2+高度通透电压依赖 NMDA受体，导致细胞内钙超载而使神经元损伤。美金刚是中度亲和性非竞争性NMDA受体拮抗剂，有抗谷氨酸诱导的神经兴奋毒性作用，于2003年10月被美国FDA批准为第一个，也是唯一用于治疗中、重度AD的药物。Bachyns′ka等〔32〕研究发现美金刚可增强VD患者的认知能力，改善其脑电活动，认为美金刚可作为治疗轻度VD的药物。孙家栋等〔33〕研究发现盐酸美金刚可以通过拮抗额区、颞区、顶区、枕区NMDA受体阻止过多谷氨酸盐的释放，维持谷氨酸盐的平衡，进而改善AD的症状。任永富等〔34〕发现美金刚可阻断NMDA受体介导的Ca2+传导，显著降低背景噪音，但不阻断学习信号的传导，对VD大鼠学习记忆能力具有明显的改善作用。韩德军等〔35〕对治疗AD和VD的常用中药进行分析，发现石菖蒲是临床用于治疗二者的常用药。石菖蒲为天南星科石菖蒲的干燥根茎，其醒神益智、化痰开胃功效显著。李成冲等〔36〕认为石菖蒲抗AD的作用机制主要表现在他通过抑制Aβ聚集而保护脑组织。石菖蒲及其有效成分保护脑组织的主要机制为影响脑中神经递质及氨基酸含量，石菖蒲挥发油可有效抑制脑缺血-再灌注后天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸含量的异常升高，从而减轻其在脑缺血/再灌注时对神经元的损害，发挥脑保护的作用。

2.3 Hcy抑制剂 林英健等〔24〕给VD患者服用补肾化痰通络汤(熟地，何首乌，制杜仲等)后测定VD患者血浆Hcy水平，与对照组相比有明显改善(P<0.05)。邹立华等〔37〕用补肾填经活血汤治疗VD患者，治疗后患者血清Hcy、Aβ水平较治疗前减少(P<0.01)，认为该方可通过减轻脑海马缺血性损伤，明显改善脑海马病理组织学，来改善VD小鼠学习与记忆能力。

2.4 抗炎制剂 臧艳平等〔38〕探讨β-七叶皂苷钠对AD大鼠模型脑内炎症损伤的保护作用，发现β-七叶皂苷钠可一定程度地抑制Aβ诱导的神经胶质细胞活化增生和炎症因子IL-1β和TNF-α的表达，减弱Aβ周围的神经元损伤，从而改善大鼠学习记忆能力。刘剑刚等〔39〕采用自然衰老大鼠导致的认知障碍模型，研究还脑益聪方对老年大鼠脑组织炎症因子和海马核因子(NF)-κB表达影响。结果显示，老年认知障碍组大鼠与青年和老年正常组大鼠比较，血清脑组织白细胞介素(IL)-6、TNF-α水平及脑组织NF-κB阳性细胞数均显著升高，而还脑益聪方治疗后IL-6、TNF-α及脑组织NF-κB阳性细胞数均显著降低，表明该方可改善大鼠的认知功能，且抑制动物脑内炎症因子水平可能是其机制之一。王会玲等〔40〕用Aβ1～42寡聚体作为工具药建立AD细胞模型，考察雷公藤内酯醇对AD的防治作用，发现雷公藤内酯醇可明显拮抗Aβ1～42诱导的小胶质细胞上清中TNF-α、IL-1β的含量，且作用效果呈较好的剂量依赖性。此外，比较雷公藤内酯醇预处理的小胶质细胞条件培养基与Aβ条件培养基损伤组，发现神经元存活率显著提升，表明雷公藤内酯醇的抗炎和神经保护作用具有普遍性，在AD模型中，可通过抑制活化的胶质细胞中炎性因子释放而发挥神经保护作用。胡久略等〔41〕研究发现补肾醒脑方(熟地黄，制首乌，女贞子，人参，丹参，川芎，赤芍，石菖蒲，远志，天麻等)治疗组TNF-α、IL-1β和IL-10较VD模型对照组低，补肾醒脑方可能作用于迷走神经—胆碱能抗炎通路，对VD大鼠迷走神经有抑制作用，使Ach的合成增加，减轻炎症反应，减轻缺血/再灌注对脑组织的损伤，从而治疗VD。

2.5 降压、降血脂制剂 陈光〔42〕研究发现补肾化痰通络法(首乌、黄精、枸杞子、巴戟天、菖蒲、远志、胆星、郁金、水蛭、丹参)治疗VD患者32例总有效率为71.9%，治疗前后血脂及血液流变学检查中发现胆固醇和甘油三酯差异性显著，纤维蛋白原、血小板黏附率、红细胞压积这3项差异性非常显著。王辉等〔43〕研究普罗布考对80例VD患者血清中血脂含量的影响，发现用其治疗后患者血清中胆固醇、甘油三酯含量均显著下降，低密度脂蛋白水平明显降低，推测普罗布考治疗VD的作用机制包括降压、降脂。杜贵友等〔44〕研究天智颗粒对200例VD患者的治疗作用，发现该药可明显改善患者的生活能力，降低异常血黏度患者不同切变率下全血黏度、降低血浆黏度，对红细胞变形和聚集指数异常均有显著改善作用，在改善血液流变学及血脂方面都取得了显著疗效。

3 结 语

医学研究者以往认为VD与AD为两种差异明显的痴呆，但近年来越来越多研究发现AD的发病与血管因素密切相关，提示AD与VD可能存在共同的病因机制。血管病变是VD发病的主要诱因之一，也可影响AD的发生与发展，因此改善血管危险因素可能对AD和VD的预防和治疗发挥重要作用。目前，虽然用于治疗AD和VD的药物众多，但大部分只是针对二者病理过程的某个环节进行治疗，未能兼顾整个病程，难以取得满意的疗效〔45〕。AD和VD的发病机制存在诸多共同点，如脑低灌注、白质改变、基因联系等，尤其是二者在血管因素方面的联系还需进一步研究，以期为AD、VD以及混合性痴呆的治疗提供新的思路。

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〔2016-04-07修回〕

(编辑 袁左鸣)

国家自然科学基金资助项目(No.81503279)

朱金墙(1985-)，男，博士，助理研究员，主要从事中医药防治心脑血管疾病研究。

韩宛盈(1993-)，女，主要从事脑血管疾病的研究。

R743

A

1005-9202(2017)01-0216-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.096