B细胞活化因子/增殖诱导配体系统与系统性红斑狼疮的研究进展

孙天水

·新进展·

B细胞活化因子/增殖诱导配体系统与系统性红斑狼疮的研究进展

孙天水

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，其发病机制还不完全明确，现有治疗方法效果也不确切。近年来关于肿瘤坏死因子家族新成员B细胞活化因子(BAFF)及其与SLE发病和SLE临床治疗的研究有较多报道。本文从以下几个方面对相关研究进行综述：BAFF/增殖诱导配体(APRIL)系统的研究进展；BAFF/APRIL系统在SLE发病机制中的作用；BAFF/APRIL系统与SLE不同临床表型的关系和该系统作为疾病活动生物标志物的研究进展；BAFF/APRIL系统与SLE靶向治疗的关系。为进一步开展BAFF/APRIL系统与SLE的研究提供参考。

红斑狼疮，系统性；B细胞活化因子；增殖诱导配体；综述

孙天水.B细胞活化因子/增殖诱导配体系统与系统性红斑狼疮的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(14)：1769-1773.[www.chinagp.net]

SUN T S.Research progress of B-cell activating factor/a proliferation-inducing ligand system and systemic lupus erythematosus[J].Chinese General Practice，2017，20(14)：1769-1773.

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种弥漫性、全身性自身免疫性疾病，好发于成年女性，临床表现比较复杂，主要累及皮肤黏膜、肾脏和中枢神经系统(central nervous system，CNS)，患者体内常出现抗ds-DNA抗体等自身抗体滴度升高[1-2]。其发病机制还不完全清楚，目前认为可能与遗传因素、环境因素、病毒感染等有关，遗传性补体缺陷、免疫复合物沉积、T淋巴细胞异常活化以及炎性因子等因素也可促进SLE发生、发展[3-4]。由于具有临床异质性，SLE缺乏广泛认可的治疗靶点，目前以糖皮质激素、免疫抑制剂等传统治疗方法为主，难以根治[5]。1999年发现肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族新成员B细胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family，BAFF)可能参与SLE等自身免疫性疾病的发生[6-7]。2011年抗BAFF单克隆抗体belimumab通过对SLE患者进行的随机临床试验，并于2011年3月通过美国食品药品管理局审批用于SLE临床治疗[8-9]。关于BAFF/增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand，APRIL)系统与SLE的研究正不断深入，现就近年来研究结果综述如下。

1 BAFF/APRIL系统

BAFF/APRIL系统由2个配体BAFF、APRIL以及3个受体BAFF受体(BAFF receptor，BAFF-R)、人B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)和钙调和亲环素配基相互作用因子(transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor，TACI)组成[10]。

BAFF也称B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)，为Ⅱ型跨膜蛋白，主要由单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞(dendritic cell，DC)等骨髓细胞以及生发中心内滤泡辅助性T细胞产生，也可由放射抗性基质细胞、激活的T细胞、B细胞和某些骨髓非造血干细胞产生[11-13]。Toll样受体(Toll like receptor，TLR)9激活的浆细胞样DC和白介素(interlukin，IL)2激活的自然杀伤细胞(natural killing cell，NK cell)也可产生BAFF[14]。BAFF被弗林蛋白酶水解生成可溶性BAFF[15]。可溶性BAFF可以以同源三聚体和60聚体形式存在[16]。在体外实验中，中性或碱性条件下20个同源三聚体可结合成一个60聚体，而在酸性条件下60聚体可解离成三聚体，但有学者提出60聚体是人工合成形式，机体内生理状态下只存在三聚体，而之后却有研究人员从BAFF转基因小鼠血清检测到了BAFF 60聚体[17-19]。所以关于BAFF 60聚体形式存在争议。δBAFF是BAFF的同种型，因缺乏某些肽段而不能与细胞表面的BAFF的受体结合，但小鼠δBAFF可与正常BAFF结合形成无活性三聚体，降低体内BAFF总生物活性[20]。BAFF-ф是在人体内发现的BAFF的无功能同种型[21]。一些因素可以调节BAFF表达。雌激素与γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、IFN-α、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等细胞因子上调BAFF表达[22-23]。激活TLR-9可增加膜结合性BAFF表达，对可溶性BAFF无影响[24]。IL-4可抑制BAFF表达[25]。上述几种调节BAFF表达的机制可能不同，为抗BAFF靶向治疗带来困难[26-27]。

APRIL也是Ⅱ型跨膜蛋白，主要由骨髓细胞产生，也可由某些非造血干细胞和肿瘤细胞产生[11]。APRIL主要以可溶性形式存在，目前仅发现了两种膜结合形式，其一是在B细胞肿瘤中首先发现的APRIL-δ的同种型；其二是TNF配体超家族成员12与APRIL的杂交蛋白TWE-PRIL[28]。可溶性APRIL可形成同源三聚体，不能形成60聚体[29]。硫酸肝素蛋白聚糖(heparin sulfate proteoglycans，HSPGs)与APRIL三聚体结合后可以增强APRIL信号[30]。APRIL结合HSPGs后参与维持腹膜腔B1b细胞数目[31]。风湿病患者和SLE患者体内还检测到BAFF和APRIL以不确定化学计量数组成的BAFF-APRIL异三聚体，其活性弱于同源三聚体，但与BAFF同源三聚体竞争体内的BAFF的受体，从而抑制BAFF[32-34]。

BAFF和APRIL均是BCMA和TACI的配体，而BAFF-R只与BAFF结合[14]。BAFF-R主要表达于过渡期B细胞、初始B细胞及记忆性B细胞，参与未成熟B细胞存活和成熟；TACI是边缘区和短寿命浆细胞表面主要受体，通过促进B淋巴细胞诱导成熟蛋白1(B lymphocyte-induced maturation protein-1，Blimp-1)、诱导共刺激分子配体(inducible T-cell costimulator ligand，ICOSL)表达，促进B细胞凋亡，参与了非T细胞依赖的B细胞对Ⅰ、Ⅱ型抗原的免疫应答、B细胞的负性调节以及B细胞抗体类别转换；成浆细胞和浆细胞表达BCMA，其促进浆细胞存活[35-37]。一些因素可影响BAFF/APRIL系统的受体表达水平。TLR-4通过髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)家族成员c-Rel上调TACI表达，TLR-9只通过MyD88上调TACI表达，IL-21下调生发中心B细胞TACI表达[13，38-39]。此外，MRL/lpr狼疮鼠体质差异可能影响肾组织BAFF mRNA及其蛋白、BAFF-R表达，寒体质比热体质表达水平低[40]。

BAFF与B细胞成熟及存活密切相关。BAFF可通过NF-κB、核内蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)等信号通路维持B细胞生存[41-43]。BAFF还可通过钙调蛋白激酶Ⅱ(CaM kinaseⅡ，CaMKⅡ)抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)，进而激活细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)，促进B细胞增殖[44]。BAFF可通过抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)促进B细胞增殖和存活[45]。BAFF上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，Bcl)2、Bcl-xL表达使B细胞寿命延长[15]。BAFF可促进免疫球蛋白分泌，研究者对小鼠腹腔注射BAFF后检测到其血清IgA和IgM水平升高[15]。实验还发现可溶性和膜结合性BAFF的功能存在差异。弗林蛋白酶酶切位点突变小鼠(突变小鼠)与BAFF缺陷小鼠表型相似，而给予可溶性BAFF后突变小鼠更接近野生型小鼠，证明两种类型的BAFF可能分别参与了B细胞成熟，可溶性BAFF激活BAFF-R促进B细胞成熟，而膜结合性BAFF信号调控B细胞表型[46]。此外，可溶性和膜结合性BAFF共同调控B细胞表面CD23表达[46]。

2 BAFF/APRIL系统与SLE发病机制的相关性

实验发现BAFF基因缺陷小鼠表现出免疫缺陷，而BAFF过表达则导致成熟B细胞数量增多且产生自身抗体[6，47]。因此猜测BAFF/APRIL系统可能参与了SLE等自身免疫性疾病的发病机制。研究人员进一步实验发现SLE小鼠模型血清BAFF水平升高，与肾脏损伤程度呈正相关，接受抗BAFF治疗后，其症状减轻、生存时间延长[47]，这更加说明了BAFF与SLE发病有关。在SLE发病过程中，可产生BAFF或APRIL的细胞使其分泌增多，如临床中SLE患者和实验中SLE小鼠模型体内均发现骨髓内中性粒细胞BAFF和APRIL的产生增多[48-49]。BAFF和APRIL可促进B细胞存活和分化以及自身反应性B细胞逃避负性选择，调节自身反应性T细胞的激活，引起T细胞、B细胞活动异常[10，50-51]。增多的BAFF引起自身免疫性疾病很可能是通过B1b细胞和CD19信号途径[52]。还有实验发现BAFF转基因小鼠中BAFF增强B细胞TLR-7和TLR-9表达及其通过MyD88的信号传导，促进自身抗体产生，且TLR-7和TLR-9上调TACI表达，增强B细胞对非T细胞依赖性抗原应答的BAFF信号，形成BAFF、TLR-7、TLR-9和TACI之间的调节性正反馈环，使自身免疫反应进一步加重[53]。此外，TACI和TLR协同上调Fas诱导的细胞凋亡信号，但研究发现BAFF转基因小鼠表现出该机制缺陷，这也可能是SLE中T细胞、B细胞活动增强的机制之一[54]。关于人和小鼠SLE发病机制的研究发现，小鼠自身免疫性疾病发生过程中初始B细胞上的TACI是由BAFF 60聚体所激活，但不能被BAFF三聚体激活[55]，而人TACI可结合BAFF三聚体并传导信号[11，55]，因此人和小鼠SLE发病机制存在差异。而最近研究发现降低B细胞缺陷小鼠的BAFF水平也可控制自身免疫性疾病发生、发展，因此猜测BAFF还可能通过其他B细胞非依赖性途径导致SLE发生[56]。

BAFF还可能参与了IFN所致的SLE发生。SLE患者体内坏死或凋亡细胞的DNA或RNA可能与自身抗体形成免疫复合物，与免疫球蛋白γFc段受体Ⅱa(immunoglobulin γFc region receptor Ⅱa，FcγRⅡa)结合后被浆细胞样DC内吞，激活内体TLR-7或TLR-9，继而激活MyD88，上调IFN-α表达[57-58]。SLE患者IFNG基因表达上调，血清IFN-γ水平升高，外周血单核细胞以及肾脏等靶器官内IFN-α水平升高，且其血清浓度与SLE疾病程度呈正相关[59-60]。最近发现Ⅰ型IFN(IFN-Ⅰ)直接通过IFN调节因子(IFN regulatory factor，IRF)1、IRF-2上调BAFF表达，而IRF-4、IRF-8对BAFF表达起负性作用[61]。IFN-α可上调小鼠巨噬细胞BAFF表达水平，IFN-α和IFN-γ可上调人巨噬细胞BAFF表达水平以及人DC中BAFF和APRIL表达水平[23，62]。实验发现IFN-α处理的自身免疫缺陷小鼠淋巴结生发中心数目和体积显著增加，生发中心是B细胞选择及同型转换的主要场所，表明IFN-α可能通过激活B细胞导致SLE发生[63-64]。对SLE患者进行Ⅰa期临床试验发现，使用抗IFN-α单克隆抗体可下调全血BAFF mRNA表达[65]。使用IFN-α后不会增加BAFF缺陷小鼠发生狼疮性肾炎的概率[66]。因此，IFN-α上调BAFF表达是其导致SLE发生的重要机制之一。试验发现SLE患者血清中的IFN-α诱导单核细胞向DC分化，而DC可通过分泌BAFF和IL-10促进B细胞免疫应答，产生分泌IgG的浆细胞；同时DC分泌的APRIL还可促进分泌IgA的浆细胞产生[67]。但已有研究发现体外培养的正常人单核细胞，在SLE患者血清与单纯的IFN-α刺激下，所得到的DC表型并不相同，而且在SLE患者血清刺激下IgG水平升高更为显著[68]，由此可见IFN-α并不是诱发SLE患者自身抗体表达增高的唯一因素，相关机制还有待深入研究。

APRIL主要参与浆细胞存活和抗体类别转换[10]。研究发现选择性阻断APRIL可延缓SLE易感性小鼠疾病发生，但其过表达会导致B细胞肿瘤而非SLE，因此SLE发病机制中APRIL可能不起主导作用[11，34，69]。BAFF和APRIL同时缺陷的小鼠比单纯BAFF缺陷的小鼠自身抗体水平低，但可出现感染增多和肾脏损害的表现[34,70]。

有证据提示B细胞表达的BCMA可能在SLE发病过程中发挥重要作用。临床研究发现严重SLE患者外周血B细胞中BCMA表达水平降低[71]。动物实验也发现BCMA缺陷的SLE易感性小鼠体内可产生BAFF的DC、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞数量增多，并且次级淋巴器官内成熟B细胞和浆细胞也明显增加，这些均与其血清内自身抗体和BAFF水平增加以及肾脏免疫复合物沉积增多相关[49，72]。由此可见BCMA可能介导了对B细胞免疫应答反应的负性调节作用。TACI在SLE发病过程中的作用存在争议。部分研究发现TACI缺陷的NZM2328小鼠与野生型NZM2328小鼠相比，SLE发病率升高，TACI可能通过促进激活诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)表达减少自身反应性B细胞数目，起负性调控作用[73-75]。但其他研究提出TACI可促进浆细胞分化和存活，促进SLE发生、发展[36-37]。一小部分TACI可被去整合素和金属蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10)转化成可溶性TACI，在SLE患者血浆中可检测到可溶性TACI水平升高[76]。还有研究指出TACI等位基因单基因突变可阻止自身免疫性疾病发生，而一对等位基因同时突变会使TACI表达下降而非不表达，促进自身免疫性疾病发生[77-78]。也有实验同时阻断BAFF-R和BCMA或同时阻断BAFF-R和TACI，发现NZM小鼠疾病减轻，而同时阻断BCMA和TACI后NZM小鼠T细胞、B细胞数目增加，血清自身抗体水平升高，病情加重[79]，所以3种受体在SLE发病中发挥的作用仍需探索。

SLE患者出现的CNS病变可能与BAFF有关。NgR是表达于神经元和星形胶质细胞上的BAFF的受体，其参与了BAFF抑制神经元生长的信号传导，而其是否介导BAFF信号所致的SLE患者的CNS损伤还有待探索[80]。在有CNS病变的多发性硬化患者中发现星形胶质细胞可产生BAFF和APRIL[81]。伴有CNS损伤的SLE患者比无CNS损伤的SLE患者血清BAFF水平高、APRIL水平低[82]。SLE患者脑脊液BAFF和APRIL水平升高[83]，猜测其可能由局部星形胶质细胞产生，也可能来自透过血-脑脊液屏障的细胞因子。

3 BAFF/APRIL系统与SLE的临床关系

3.1 BAFF/APRIL系统与SLE的临床表现、种族易感性的关系 SLE临床亚型多样，不同亚型患者在BAFF/APRIL系统上也存在差异。临床研究发现伴肾脏或CNS病变的SLE亚型患者血清BAFF水平升高，APRIL水平下降[82]。

不同种族SLE患者的发病率、临床表现存在明显不同，如非洲、亚洲及澳大利亚原住民SLE患者疾病更严重，非洲和西班牙人SLE发病率较高，且较其他种族患者表现出更严重的肾脏损伤[84-86]。这些种族差异的出现可能与BAFF/APRIL系统有关。研究表明非洲裔美国人SLE患者比美国白人患者BAFF水平升高更显著，美国白人患者血清BAFF升高水平与SLE病情活动度升高有相关性，而非洲裔美国人患者不存在该相关性[87]。

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可能是导致SLE种族多样性的机制之一。肿瘤坏死因子超家族成员(tumor necrosis factor superfamily member，TNFSF)13B是人BAFF基因，已发现其启动子区、非翻译区以及编码区存在SNPs，且启动子区-871C>T和-2701T>A的SNP与SLE易感性有关[88-89]。人APRIL基因TNFSF13中的c.199G-c.287A(67Gly-96Asn)SNP与日本患者SLE易感性相关[90-91]。TNFSF13中Gly67Arg等SNP与日本、非洲裔美国人和西班牙患者SLE易感性有关，而美国白人患者无此现象[92-93]。

3.2 BAFF/APRIL系统与SLE的疾病活动生物标志物 抗ds-DNA抗体、补体活性和免疫复合物等免疫学指标是SLE疾病活动的经典标志，表观遗传学相关标志物、细胞因子、T细胞相关标志物等也用于代表SLE疾病活动[94]。SLE患者血清BAFF和APRIL水平升高[10]，但二者是否可以作为SLE疾病活动生物标志物还未得出结论。部分研究人员发现经甲泼尼龙和抗疟疾药物治疗或接受免疫抑制剂等传统治疗的患者，以及经过rituximab生物治疗的患者在SLE疾病活动时血清BAFF水平升高，认为BAFF能有效评价SLE病情[95-97]。但其他研究认为血清BAFF水平与SLE疾病活动无相关性，且对belimumab的临床试验中发现血清BAFF水平不能预测预后[82，98]。这些不同结论的产生可能是由测量方法或检测对象不同导致的。人BAFF基因有两个N-糖基化位点，某些ELISA只检测未糖基化BAFF，而某些ELISA可检测两种形式的BAFF，因此不同方法检测BAFF可能存在差异[99]。而有肾病的SLE患者尿量减少可导致BAFF排出减少，血清BAFF水平升高，因此血清BAFF水平可能不能准确反映总BAFF生成水平[100]。研究人员应进一步探索准确测量体内总BAFF水平的方法，将有助于研究BAFF与SLE疾病活动的关系及改善SLE临床诊疗效果。有研究者提出SLE疾病活动度增加迟于血清BAFF水平升高[101]。评价SLE时BAFF mRNA比BAFF水平效果好[102]。研究发现BAFF mRNA表达水平可代表该日SLE疾病活动情况，也可预测下一年疾病活动情况[103]。还发现对可产生BAFF的浆细胞样DC的相对计数也与SLE病情相关，因此其可能用作临床判断SLE疾病活动与疗效的参考指标[104]。

4 BAFF/APRIL系统与SLE的临床治疗

因为直接针对B细胞的靶向治疗方法可能产生感染等严重不良反应，所以选择性地阻断BAFF信号通路，降低B细胞的免疫活性更适合于SLE等的临床治疗。belimumab作为一种可溶性BAFF的重组IgG1λ单克隆抗体已经通过了对SLE患者进行的双盲随机Ⅲ期临床试验，试验中使用多种不同指标评价SLE疾病活动，多次试验(BLISS-52，n=865；BLISS-76，n=819)均达到主要临床终点[8]。belimumab治疗表现出多方面的优越性。其可提升补体水平，降低自身抗体水平，减少循环系统初始B细胞、激活B细胞和浆细胞的数目，发挥治疗作用的同时不影响记忆T细胞、B细胞，治疗1年后不影响记忆B细胞对感染过的破伤风杆菌等的应答[98，105]。对于SLE疾病活动强、抗ds-DNA自身抗体水平高或补体水平低的SLE患者，以及有皮肤黏膜或肌肉骨骼损伤的SLE患者使用belimumab治疗效果好[106-107]。由于伴肾脏或CNS病变的SLE患者表现出BAFF显著升高，因此该患者可采用抗BAFF靶向治疗，虽然这类患者没有参与belimumab临床试验，但研究人员分析表明belimumab对狼疮性肾炎等SLE并发症也有良好疗效，且使用belimumab可减少SLE患者产生肾脏损伤[8，82，108-109]。但试验还发现停止belimumab使用可发生反跳现象，出现BAFF水平升高及疾病复发等表现，此现象是否存在仍需研究[107]。还有研究者提出，阻断TACI可作为belimumab治疗的良好巩固方法，阻断TACI后TLR表达下调，进一步控制BAFF介导的自身免疫性疾病发生[110]。tabalumab是另一种类似belimumab的靶向治疗SLE的完全性人IgG4单克隆抗体，其靶向人可溶性BAFF和膜结合性BAFF，其单剂量静脉注射或皮下注射使用安全性和生物活性良好，在体内以非线性动力学消除[111]。tabalumab也可显著减少抗ds-DNA自身抗体，提高补体C3、C4水平，降低B细胞和免疫球蛋白水平[112]。对日本SLE患者进行临床试验后证实使用tabalumab治疗可减少疾病发作、改善病情[113]。belimumab和tabalumab两种抗体对BAFF三聚体和膜结合性BAFF亲和力几乎相同，belimumab无法与BAFF 60聚体结合，但tabalumab可结合上述3种形式的BAFF[55]。除了belimumab和tabalumab外，还发现blisibimod是结合人BAFF以及SLE、风湿性关节炎小鼠中可溶性和膜结合性BAFF的肽体，其具有独特的四价肽体结构与较高效能[114]。blisibimod阻断BAFF 60聚体时的亲和力与tabalumab相似，目前正处于对SLE患者的临床试验中，有望成为治疗SLE的重要手段[55，115]。但上述belimumab、tabalumab和blisibimod 3种抗体对不同多聚体形式、不同异构体形式、不同糖基化形式的BAFF亲和力还不完全清楚。对小鼠模型进行实验后发现，除了使用上述3种抗体直接靶向BAFF的方法外，在治疗中还可考虑将高活性的BAFF 60聚体等形式向低活性形式转化。但关于人类BAFF不同类型多聚体的形成过程及其与SLE的关系还不完全清楚，对BAFF不同存在形式的研究将有助于寻找新的更精确的SLE治疗靶点。

BAFF/APRIL系统的3种受体也是治疗SLE的另一靶点。SLE小鼠接受可溶性TACI-Fc片段融合蛋白和可溶性BCMA-Fc片段融合蛋白治疗可减少抗ds-DNA抗体水平，延长存活时间[116]。TACI-IgG可有效减少循环中成熟B细胞数目，但因其可上调IL-15从而上调记忆B细胞数目，导致自身免疫性疾病难以治愈、反复发作。TACI-IgG联合抗IL-15抗体治疗狼疮小鼠能够有效减少记忆B细胞数目和降低抗ds-DNA抗体滴度，可能将用于SLE的临床治疗[117]。atacicept是TACI胞外段与经过修饰的人IgG1Fc段形成的融合蛋白，可同时阻断BAFF、APRIL和BAFF-APRIL三聚体，但因其导致免疫球蛋白水平严重下降而增加感染风险，是否可应用于临床仍需探索[118]。

除了直接靶向BAFF/APRIL系统中的配体和受体，近年来还针对该系统提出了新靶点并改进了经典治疗方法。TLR-4信号在BAFF产生过程中起重要作用，苯二胺衍生物FC-99可作用于TLR-4信号通路中白介素1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4)。对SLE小鼠模型实验发现FC-99可降低血清、脾脏和肾脏BAFF水平，抑制脾脏B细胞激活，减少总IgG、IgG2a水平和血清IgM水平，因此FC-99为SLE临床治疗提供了新思路[119]。此外，B细胞靶向治疗是治疗SLE的经典方法之一，rituximab是抗CD20代表药物，抑制B细胞分化成熟，加速B细胞凋亡，但临床试验中发现在B细胞靶向治疗SLE的同时进行抗BAFF治疗比分别单用上述2种治疗方法更有效[120-121]。传统SLE治疗多采用糖皮质激素，虽然可降低BAFF表达水平，但不良反应明显。最近的研究发现解毒祛瘀滋肾处方可抑制BAFF、BAFF-R和NF-κB的表达，可将解毒祛瘀滋肾处方与糖皮质激素合用，以减少糖皮质激素用量和不良反应[122-123]。近年来还研制出一种BAFF疫苗，是将辅助性T细胞表位与BAFF胞外域N端偶联后的融合蛋白在大肠埃希菌内表达所得，未来可能应用于BAFF相关自身免疫性疾病的治疗[124]。由于IFN可上调BAFF表达，因此靶向IFN也可降低体内BAFF水平，例如糖皮质激素可抑制IFN-Ⅰ通路的活化，抗疟疾药物可减少IFN-α产生，rontalizumab和sifalimumab等抗IFN抗体可直接抑制IFN，抗IFN-α kinoid疫苗也可缓解狼疮小鼠病情[125-127]。

5 小结与展望

BAFF/APRIL系统在调控机体体液免疫应答中发挥重要作用，其配体或受体直接或间接参与了SLE等自身免疫性疾病的发生、发展过程，且该系统可能导致SLE的不同临床表现以及不同种族间SLE区别的产生，其是否能用作SLE疾病活动生物标志物还有待深入研究。研究人员初步探索了靶向该系统的生物制剂，其中belimumab已通过美国FDA审批用于SLE治疗且疗效良好。但目前对BAFF/APRIL系统认识还不完全，不同形式BAFF、APRIL多聚体的形成过程及该系统在SLE发病机制中的作用还不完全清楚，例如APRIL在SLE发生、发展中的作用及其参与SLE患者肾脏或CNS损伤发生的机制。未来所面临的主要问题包括：(1)找到能够准确反映和预测SLE疾病活动度的临床指标。(2)全面探索belimumab治疗SLE的机制。(3)充分揭示各种生物靶向治疗对不同形式BAFF、APRIL分子的亲和力及作用机制。(4)检验生物靶向治疗对不同亚型或不同种族SLE患者的治疗效果。(5)探索更多靶向BAFF/APRIL系统的治疗方法，例如破坏亲和力高的多聚体或将高亲和力多聚体向低亲和力形式转化等。抗BAFF治疗的提出是SLE临床治疗的一大突破，但其并非对所有亚型SLE患者均有良好治疗效果，SLE多样性仍是寻找广泛有效治疗方法的难点所在。

本文文献检索策略：

以 “红斑狼疮”“系统性”“B细胞活化因子”“增殖诱导配体”“贝利单抗”等为中文关键词，“lupus erythematosus”“systemic”“B-cell activating factor”“a proliferation-inducing ligand”“belimumab”“review”等为英文关键词，检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、读秀学术搜索数据库、PubMed/Medline、Springer等数据库。纳入标准：BAFF/APRIL系统在免疫应答中的作用的基础研究；BAFF/APRIL与SLE相关性及生物靶向治疗的临床研究。排除标准：重复报道；质量较差的文献。

本文无利益冲突。

(本文参考文献详见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章)

(本文编辑：张小龙)

Research Progress of B-cell Activating Factor/a Proliferation-inducing Ligand System and Systemic Lupus Erythematosus

SUNTian-shui

ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China

Systemic lupus erythematosus(SLE)is an autoimmune disease.Its pathogenesis is not entirely clear,and its present therapeutic method and effect are not accurate.In recent years,studies on B-cell activating factor (BAFF),a new family member of tumor necrosis factor,and its relationship with the incidence and clinical treatment of SLE have been reported.The paper summarizes the relevant researches from the following aspects:research process of BAFF/a proliferation-inducing ligand (APRIL) system;the role of BAFF/APRIL system in the pathogenesis of SLE;relationship between BAFF/APRIL system and different clinical phenotypes of SLE and research process of this system being a biomarker of disease activity;the relationship between BAFF/APRIL system and targeted therapy of SLE.The paper provides references for the further study of BAFF/APRIL system and SLE.

Lupus erythematosus,systemic;B-cell activating factor;A proliferation-inducing ligand;Review

R 593.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.14.023

2016-10-20；

2017-02-26)

110122辽宁省沈阳市，中国医科大学