多发性骨髓瘤误诊为亚急性肾间质肾炎一例报道并文献复习

任 荣，热孜万古丽·阿布都拉，姜 鸿*

·病例研究·

多发性骨髓瘤误诊为亚急性肾间质肾炎一例报道并文献复习

任 荣1，热孜万古丽·阿布都拉2，姜 鸿1*

多发性骨髓瘤(MM)是一种单克隆浆细胞异常增生恶性疾病，肾损害是MM常见和严重的并发症之一，但由于MM肾损害临床表现复杂多样，起病隐匿，误、漏诊率高。本例MM肾损害早期症状、血清免疫球蛋白变化及肾脏病理表现不典型，误诊为亚急性肾间质肾炎。结合相关文献及本例患者，对于MM肾损害早期，患者应及时行血尿固定蛋白电泳、尿轻链蛋白检测及骨髓穿刺，可以提高MM早期检出率。另外，如肾脏病理提示肾脏蛋白管型为嗜酸性、黏稠呈层板状，需要高度警惕MM肾损害，及时行骨髓穿刺明确诊断，积极化疗，降低病死率。

多发性骨髓瘤；蛋白尿；肾炎，间质性

任荣，热孜万古丽·阿布都拉，姜鸿.多发性骨髓瘤误诊为亚急性肾间质肾炎一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2017，20(14)：1783-1786.[www.chinagp.net]

REN R,REZIWANGULI·Abudula,JIANG H.Multiple myeloma misdiagnosed as subacute interstitial nephritis：one case report and literature review[J].Chinese General Practice，2017，20(14)：1783-1786.

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)占肿瘤发病的1%～2%，占血液系统肿瘤的10%[1]。国外文献报道，肾损害是MM常见和严重的并发症之一，初诊时29%～50%的患者存在肾功能不全，3%～12%需长期维持血液透析治疗，早发现、早治疗有助于控制MM肾损害进展，降低患者病死率[2-3]。但该病临床表现复杂多样，起病隐匿，早期诊断有一定困难。本文就1例误诊为亚急性肾间质肾炎的MM患者进行报道，以期提高临床对MM的认识。

1 病例简介

患者，男，58岁，自2015年10月无明显原因出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐(为胃内容物)，无明显水肿及胸闷、气促，首次入住新疆自治区人民医院，检查尿常规：尿蛋白+，24 h尿蛋白：1.064 mg/24 h (参考范围：20～150 mg/24 h)，尿κ轻链：0.217 mg/dl(参考范围：<1.850 mg/dl)，尿λ轻链：16.00 mg/dl(参考范围：<5.00 mg/dl)；血红蛋白：79 g/L(参考范围：120～160 g/L)，血肌酐：480 μmol/L(参考范围：45～84 μmol/L)，血清免疫球蛋白：24 g/L(参考范围：8～166 g/L)，其中免疫球蛋白A(IgA)：0.53 g/L(参考范围：0.82～4.53 g/L)、免疫球蛋白M(IgM)：0.20 g/L(参考范围：0.46～3.04 g/L)、免疫球蛋白G(IgG)：5.24 g/L(参考范围：7.51～15.60 g/L)、κ轻链：5.57 g/L(参考范围：6.29～13.50 g/L)、λ轻链：9.07 g/L(参考范围：3.13～7.23 g/L)，自身相关抗体、抗基底膜抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性，提示肾衰竭、少量蛋白尿、尿轻链蛋白增高以λ轻链增高为主，伴中度贫血，血清免疫球蛋白基本正常。进一步检查胸部X线片：双肺呈间质改变，主动脉硬化，胸椎骨质增生并胸12椎体楔形变，肾穿刺病理检测结果示：光镜：9个肾小球。肾小球系膜基质及细胞轻度增生，阶段加重，毛细血管襻腔皱缩，2个肾小球内见阶段性塌陷；上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶性小管上皮细胞脱落、偶见裸基底膜，可见管腔内细胞管型、蛋白管型，间质纤维化、灶性炎性细胞浸润，其中可见嗜酸粒细胞，小动脉内膜增厚(见图1，本文彩图详见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章)。免疫荧光：2个肾小球，IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)，C1q(-)，κ轻链(-)，λ轻链(-)。病理诊断为“亚急性间质性肾炎”。故诊断“慢性肾衰竭，亚急性间质性肾炎，肾性贫血”，出院后给予泼尼松片(江苏鹏鹞药业有限公司，国药准字H32021728)40 mg/d，常规联合复方酮酸片、碳酸氢钠片、活性维生素D等对症治疗，治疗3个月后，血红蛋白：110 g/L，血肌酐：287 μmol/L，血清免疫球蛋白：23 g/L，症状及相关检查指标逐渐缓解，病情稳定。

注：A为HE染色，4×10，肾组织可见4个肾小球，间质水肿，炎性细胞浸润；B为HE染色，10×10，肾小管腔内细胞管型、蛋白管型，间质纤维化，炎性细胞浸润；C为HE染色，40×10，间质淋巴细胞浸润，可见嗜酸粒细胞；D为PAS染色，4×10，肾小球系膜基质及细胞轻度增生，阶段加重，毛细血管襻腔皱缩，2个肾小球内见阶段性塌陷，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶性小管上皮细胞脱落，偶见裸基底膜

图1 2015年10月患者肾脏病理检查结果

Figure 1 Pathological findings of renal biopsy specimen of the patient in October 2015

2016-04-20，患者受凉后上述症状再次发作，持续2周未缓解，于2016-05-04以“反复乏力、食欲不振、血肌酐升高半年，加重2周”再次住院。查体：血压113/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，轻度贫血貌，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率：90次/min，律齐，腹部平软，双下肢无明显水肿。完善相关检查：尿λ轻链：129.00 mg/dl，血肌酐：508 μmol/L，血红蛋白：77 g/L，血清免疫球蛋白：20 g/L，其中IgA：0.19 g/L、IgM：0.21 g/L、IgG：2.54 g/L，κ轻链：1.98 g/L、λ轻链：6.65 g/L，血清蛋白电泳结果提示：清蛋白：62.7%(参考范围：55.8%～66.1%)，α1球蛋白：10.1%(参考范围：2.9%～4.9%)，α2球蛋白：10.7%(参考范围：7.1%～11.8%)，β球蛋白：11.5%(参考范围：7.0%～11.0%)，γ球蛋白：5.0%(参考范围：11.1%～18.8%)。自身相关抗体、抗基底膜抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性。X线片检查未见骨质破坏，肺CT：双肺多发小树芽征，双肺上叶多发小结节，右肺中叶、下叶淡片影，考虑炎性病变；少量心包积液；双背侧胸膜肥厚。腹部及泌尿系彩超：肝脏增大，肝脏、胰腺未见占位性病变，胆囊未见异常；双肾弥漫性病变并右肾囊肿，皮髓质界限欠清，双侧输尿管未见扩张，膀胱未见占位性病变，前列腺不大。心脏彩超：节段性左心室壁运动异常，左心房大，左心室主动松弛功能减低，室壁运动分析：Ⅱ级。给予抗炎、血液透析1周后，症状缓解不明显，再次肾穿刺病理结果示：光镜：4个肾小球。肾小球偶见系膜基质及细胞轻度增生，阶段加重，毛细血管襻腔扩张，远曲小管明显扩张，其中充满透明、层板状的管型，部分肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状间质炎性细胞浸润，灶性小管萎缩，小动脉内膜增厚(见图2)；免疫荧光：2个肾小球，IgA(-)，IgG(-)，IgM(-)，C3(-)，C1q(-)，κ轻链(-)，λ轻链(-)。病理诊断“管型肾病合并慢性间质性肾炎”。复查血常规：白细胞计数：8.39×109/L，中性粒细胞分数：0.84，血红蛋白：77 g/L，血细胞比容：23.8%。骨髓穿刺细胞检验：骨髓有核细胞增生活跃，粒系增生减低，占17%，粒∶红=85∶1，成熟红细胞大小不等，呈典型缗钱样排列。浆细胞比例增高占45%，其中幼浆细胞占10%，该类细胞形态大小不一，外形规则，胞核呈类圆形，核染色质较细致，核仁隐显不一，核偏位不明显，无初浆区(见图3)。染色体及基因检测正常。诊断：多发性骨髓瘤L轻链型(Druie-Salmon分期Ⅲ B期/ISS分期Ⅲ期)，骨髓瘤肾病，慢性肾衰竭急性加重，给予沙利度胺(常州制药厂，国药准字H32026130，100 mg/d，夜间给药)+硼替佐米(西安杨森制药有限公司，国药准字J20140065，2.3 mg/d，第1、4、8、11天)+地塞米松(上海通用药业，国药准字H31020526，20 mg/d，第1、4、8、11天)方案化疗，并给予唑来膦酸钠抑制骨质破坏，治疗20 d后患者症状明显缓解，减少透析频次，治疗1个月后，尿κ轻链：<1.85 mg/dl，尿λ轻链：<5 mg/dl，血红蛋白：76 g/L，血肌酐：388 μmol/L，血清免疫球蛋白：22 g/L，IgG：2.04 g/L，κ轻链：1.54 g/L，λ轻链：0.55 g/L。

注：A为HE染色，4×10，肾组织可见2个肾小球，偶见肾小球系膜基质及细胞轻度增生，阶段加重；B为HE染色，10×10，远曲小管明显扩张，其中充满透明、层板状的管型，部分肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状间质炎性细胞浸润，灶性小管萎缩，小动脉内膜增厚；C为PAS染色，40×10，间质炎性细胞浸润

图2 2016年5月肾脏病理检查结果

Figure 2 Pathological findings of renal biopsy specimen of the patient in May 2016

图3 骨髓细胞检查

Figure 3 Status of blood cells within the bone marrow of the patient detected by bone marrow aspiration and biopsy

2 讨论

MM是一种浆细胞恶性增生，单克隆免疫球蛋白合成异常的恶性肿瘤。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型，即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。国内有文献报道，IgG型、IgA型和轻链型占96.07%[4]。MM临床表现多样，主要有骨痛、贫血、骨质疏松、病理性骨折、出血、感染、高钙血症、肾脏病变等，易发生误漏诊。骨髓瘤肾病特征性改变主要为管型肾病[1，5]：近曲小管细胞内可见小滴状结晶，远曲小管和集合管常明显扩张，其中充满由轻链蛋白组成的嗜酸性、透明并呈层板状的管型，绝大多数患者呈现中重度肾小管间质病变和萎缩，周围包绕有多核细胞、单核细胞、多核巨细胞，而肾小球病变较轻。其次还可表现为慢性间质性肾炎、轻链沉积病、肾小球淀粉样变性、肾小球系膜增生性病变。王金泉等[5]从免疫病理角度分析24例MM患者，发现MM肾损害主要为寡免疫复合物沉积，有3例患者肾组织IgG、IgA和IgM同时沉积，其中2例为肾小球淀粉样病变。

本例患者两次住院查血清免疫球蛋白水平均正常，血清IgG、IgA和IgM及κ轻链均偏低，λ轻链仅在初次就诊时轻微偏高，且第1次肾脏病理仅见少量蛋白管型，主要表现亚急性间质性肾炎，与典型的MM累及肾脏病理表现不符，临床主要表现为乏力、食欲不振、恶心、呕吐，肾衰竭，仅有轻中度贫血(容易被误认为肾性贫血)，虽然有胸12椎体楔形变，尿λ轻链升高，但无典型骨痛及血清免疫球蛋白或轻链显著增高等MM肾脏外损害表现，激素治疗后病情一度“稳定”，导致误诊及漏诊。二次入院后尿λ轻链仍然增高，肾脏病理开始出现典型MM肾病特异性管型肾病及慢性间质性肾炎改变，骨髓穿刺细胞检查结果提示浆细胞异常增生，才明确诊断。因此，对于有蛋白尿，症状不典型的患者，行血尿固定蛋白电泳、尿轻链蛋白检测及骨髓穿刺，可提高MM早期检出率。另外，如肾脏病理提示肾脏蛋白管型呈嗜酸性、黏稠呈层板状，需要高度警惕MM肾病。

MM肾病一旦出现急性肾损伤(AKI)或慢性肾衰竭基础上急性加重，则进展迅速，直接进入透析阶段，如不能得到有效的化疗，肾损害很难得到有效控制，可增大患者死亡的风险，需要长期血液透析维持生命。MM可以通过许多机制导致肾衰竭：(1)大量单克隆游离轻链(free light chain，FLC)片段被近曲小管上皮细胞通过胞饮方式吞入后，通过激活核转录因子(NF)-κB途径及促有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途径发挥致炎、致纤维化作用[6-7]，以及细胞毒性作用，导致肾小管间质炎症及纤维化。(2)FLC片段可激活近曲小管上皮细胞氧化应激反应，加重小管及间质损伤。(3)FLC片段超过近曲小管上皮细胞吸收能力后，随滤过液进入亨利袢和远端小管，形成特异性蛋白凝胶状管型，导致肾间质纤维化[6，8]，形成典型的管型肾病，这是导致AKI的重要原因。(4)人尿素调节蛋白招募单核/巨核细胞和中性粒细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等致炎细胞因子发挥致炎作用，导致小管间质损伤及纤维化，加重肾损害。另外，MM相关的肾淀粉样变性以及其他原因导致的小管疾病也可以导致MM肾损害患者出现AKI。有学者对MM患者并发急性小管坏死，导致AKI的因素进行分析总结，认为临床可能存在9大急性肾损伤促进因素：(1)MM并发症：慢性肾脏病、糖尿病、高血压和心血管疾病；(2)容量不足(脱水)；(3)高钙血症；(4)高尿酸血症；(5)静脉重复注射碘造影剂；(6)非甾体类抗炎镇痛药物；(7)利尿剂；(8)氨基糖苷类药物；(9)高黏血症[6，9]。

根据国外文献报道，MM并发不同程度AKI的风险至少为50%，其中约10%的患者出现严重的AKI，如果不及时透析治疗，可在发病1周内死亡[8]，预后较正常肾功能的MM患者差。部分患者合并严重AKI才来就诊，常需要血液透析治疗来维持生命，生存期不足12个月[10]。

本例患者为中老年男性，两次入院均表现为慢性肾衰竭基础上急性加重。结合患者无糖尿病、高血压、冠心病及脑血管病病史，无肾毒性药物使用史，可除外上述疾病加重肾损害。患者发病前有明确呼吸道感染病史，感染为肾衰竭急性加重最常见的因素，但在有效控制感染、血液透析等治疗后，肾损害及贫血程度并未好转，给予化疗后病情得到逐步控制，提示导致本例患者病情加重的主要因素仍与MM分泌大量单克隆免疫球蛋白导致严重肾损害有关。提示尽快明确MM诊断，积极化疗，同时积极控制容易导致AKI的多种因素，可有效控制疾病进展，降低病死率。

总之，MM临床表现多样，容易出现误诊和漏诊；典型的管型肾病病理改变需要经历一个过程才能出现，仅依靠肾穿刺病理诊断MM肾病有一定漏诊及误诊风险，但肾组织病理出现嗜酸性、黏稠呈层板状蛋白管型改变，需要高度警惕MM肾病，及时行骨髓穿刺细胞学检测有助于早期明确诊断。MM分泌大量单克隆免疫球蛋白是导致肾损害加重的重要因素，及时给予化疗有利于控制病情，改善患者预后。

作者贡献：任荣进行文章的可行性分析、文献/资料整理、撰写论文；热孜万古丽·阿布都拉进行文献/资料收集；姜鸿进行文章的构思与设计、负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Multiple Myeloma Misdiagnosed as Subacute Interstitial Nephritis：One Case Report and Literature Review

RENRong1,REZIWANGULI·Abudula2,JIANGHong1*

1.DepartmentofNephrology,theFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China2.DepartmentofNephrology,People′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830001,China

*Correspondingauthor:JIANGHong,Chiefphysician;E-mail:jangh-yt@163.com

Multiple myeloma(MM) is a haematological malignancy characterized by monoclonal proliferation of plasma cells.Kidney injury is one of the common and serious complications of MM,which has a high rate of missed diagnosis and misdiagnosis due to the insidious onset and complicated clinical manifestations.This multiple myeloma nephropathy was misdiagnosed as subacute interstitial nephritis for the lack of typical early clinical symptoms,discernible changes of serum immune globulin and pathologic manifestations of cast nephropathy.From our misdiagnosis experience and the pertinent literature,we concluded that,it is conducive to diagnosing MM by serum and urine protein electrophoresis,measurement of free light chains in urine and bone marrow aspiration in the early stage of MM.Additionally,the bone marrow aspiration can also contribute to the diagnosis of MM effectively,if the distal tubule is full of acidophilia,melicera and lamellar proteins,which hints the high possibility of MM with kidney injury.At last,the effective chemotherapy in time can help to lower the mortality rate and improve survival rate.

Multiple myeloma;Proteinuria;Nephritis,interstitial

R 733.3

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.14.026

2016-07-15；

2016-12-23)

1.830011新疆乌鲁木齐市，新疆医科大学第五附属医院肾病科

2.830001新疆乌鲁木齐市，新疆自治区人民医院肾病科

*通信作者：姜鸿，主任医师；E-mail：jangh-yt@163.com