散乱蛋白对神经发生影响的研究进展①

王志敏，梅彩琴

散乱蛋白对神经发生影响的研究进展①

王志敏，梅彩琴

散乱蛋白(Dvl)是广泛存在于人体组织内的一种蛋白，含有三个结构域：散乱蛋白轴蛋白(DIX)结构域、突触后密集区蛋白-95/大型肿瘤抑制基因/紧密连接跨膜蛋白(PDZ)结构域、散乱蛋白/Egl-10/普列克底物蛋白(DEP)结构域。散乱蛋白通过不同的结构域参与Wnt信号传导，影响神经系统发育与神经损伤后神经发生。

散乱蛋白；Wnt信号；神经发生；综述

从大多数灵长类动物，包括人类的Wnt-散乱蛋白(Dishevelled,Dvl)途径均较为保守，包括在正常胚胎发育和干细胞小体中的细胞结局，及异常表达引起的疾病，最值得注意的是癌症[1]。人类存在三种同源Dvl：Dvl1、Dvl2和Dvl3，广泛存在于细胞质中，在细胞核内也有定位；是位于Wnt通路上游的调节因子，通过不同的结构域介导复杂的信号转导，参与Wnt信号传递，在胚胎发育、组织修复、肿瘤形成、神经分化等方面起重要作用[2-3]。

1 Dvl的结构及功能

Dvl具有三个保守结构域：散乱蛋白轴蛋白(Dishevelled and Axin,DIX)结构域、突触后密集区蛋白-95/大型肿瘤抑制基因/紧密连接跨膜蛋白(postsynaptic density protein-95,disc large tumour suppressor,zonula occludens-1,PDZ)结构域、散乱蛋白/ Egl-10/普列克底物蛋白(Dishevelled,Egl-10 and pleckstrin,DEP)结构域。还有两个氨基酸残基区域，一个由丝氨酸/苏氨酸残基伸到DIX和PDZ两结构域之间形成，另一个是脯氨酸富聚区域，位于PDZ的下方。

N-末端的DIX结构域似乎是Wnt信号中一个支架因子。通过该结构域，Dvl能与轴蛋白结合并抑制其活性。通过置换轴蛋白，游离β-catenin破坏复合体中轴蛋白组件，招募晚期T细胞性淋巴瘤常重排蛋白(frequently rearranged in advanced T-cell lymphomas,FRAT)；磷酸化的Dvl对FRAT具有高亲和力。依赖DIX的聚合反应，导致Dvl局部浓度急剧增加，使低亲和力复合物的亲和力增加，从而使Dvl与信号蛋白有效交互[4]。这些作用可诱导β-catenin破坏复合体崩解和Wnt通路激活[5]。

中央的PDZ结构域有蛋白激酶、磷酸酶、衔接蛋白的结合位点，但根据PDZ细胞分析提供的证据，卷曲蛋白(Frizzled, Frz)与Dvl产生功能交互发生在DEP结构域，而不是PDZ结构域[6]。

DEP结构域位于PDZ结构域和C-末端区域之间，而Dvl的C端序列对募集Dvl到Frz上起重要作用[7]。DEP结构域表面存在数个氨基酸残基聚集而带正电荷，细胞膜内带负电荷，通过静电引力募集Dvl结合到Frz，这种相互作用对胞内pH值比较敏感[8]。Dvl的DEP结构域还可通过这种静电作用募集到细胞膜上，参与蛋白质的膜转位和膜锚定等过程[9]。DEP结构域能与很多蛋白发生二聚作用，通过DEP结构域与DIX聚合物交联，催化信号小体组件，从而激活Dvl；DEP结构域的点突变能阻止其二聚作用[10]。DEP结构域是Dvl易位到膜相关Frz上所必需的，而Dvl信号激活也依赖于DEP[6]。对于β-catenin信号传导来说，Dvl的DEP结构域也至关重要，而PDZ域则可有可无[11]。

2 Dvl在Wnt信号通路中的作用

Dvl结构域中包含大量不同蛋白质的结合位点，参与Wnt信号转导，包括经典Wnt/β-catenin通路、非经典Wnt/平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)和Wnt/Ca2+通路。几乎所有的Wnt信号通路都是Wnt配体和Frz受体家族激活，随后募集细胞质效应因子Dvl结合到Frz上，进而激活下游信号发生[12]。DIX结构域是经典的β-catenin信号通路的关键部位，DIX结构域还参与非经典PCP信号途径。PDZ和DEP结构域调节细胞质到细胞膜的转运，是PCP信号传递的关键；DEP结构域能还影响β-catenin信号通路[13]。此外，两种涡虫Dvls中，只有Dvl2参与经典Wnt通路，Dvl1和Dvl2传递非经典Wnt信号[14]。

2.1 经典Wnt信号通路

当Wnt信号未到达细胞膜时，β-catenin降解复合物形成。该复合物包含有轴蛋白、结肠腺瘤性息肉病基因产物、酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1)和糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β)，导致β-catenin磷酸化、泛素化，并被蛋白酶降解。当信号分子到达细胞膜时，Wnt信号分子与Frz受体家族结合，7次跨膜传递信号分子，传到Frz共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP)5/6，并与之协同形成膜受体复合物。进而Dvl被招募到细胞膜上，并与Frz受体直接接触。Dvl通过一对旁系同源跨膜E3泛素连接酶环指蛋白43(ring finger protein 43, RNF43)和/或锌环指蛋白3(zinc and ring finger 3,ZNRF3)，促进Frz振动；在缺乏Wnt信号时，RNF43和/或ZNRF3可从细胞质膜上清除Frz[10]。Dvl与Frz结合也是LRP5/6、GSK3β和CK1磷酸化必不可少的环节。LRP5/6可通过磷酸化激活，也可通过LRP的胞质尾区与轴蛋白结合而旁路激活，结果轴蛋白被募集到细胞膜上，不能参与β-catenin降解复合物形成，导致β-catenin降解减少，在胞质内积累，并转运入核。

Dvl可能与其他蛋白质一样，进入和离开细胞核的调节受核定位信号和核输出信号活性的影响。基于DEP结构域交换的Dvl构象转换，为功能信号小体装配以及Wnt信号传导到细胞核所必需[6]。当Dvl定位于细胞核内时，它与磷酸化c-Jun和细胞核内β-catenin相互作用，介导形成功能性复杂体Dvl-c-Jun-β-catenin-T细胞因子(T cell factor,TCF)，通过TCF序列特异性结构域与DNA结合。新形成的复合体与Wnt靶基因的启动子结合，并调节基因的转录活动[15]。

2.2 非经典Wnt/PCP信号通路

非经典Wnt/PCP信号通路涉及小三磷酸鸟苷酸酶，如Ras相关的C3肉毒素底物(Ras-related C3 Botulinum toxinsubstrate, Rac)、Rho亚族(RhoA、RhoB、RhoC)和细胞分裂周期蛋白42 (cell division cycle protein 42,Cdc42)、RhoA-Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rho-associated coiled coil forming protein kinase, ROCK)和Rac-c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等途径，这些通路可能在胚胎发育阶段调控细胞骨架的重排，并参与原肠胚形成。已知从果蝇到哺乳动物都有一组PCP通路共同的核心基因，如Frz、Dvl、Strabismus/Van Gogh(Stam/Vangl)、Flamingo(Fmi)/Celsr、Prickle(Pk)和Diego(Dgo)[16]。通过这些蛋白质的重新分配建立PCP通路，细胞质Dvl和PK都招募到膜上，分别与Frz和Vang形成不对称膜复合物[17]；在Vang缺乏时，Dvl和PK错误定位，PCP信号受损[18]。

PCP通路的下游分子包括小G蛋白(Rho/Rac/Daam)和JNK。Dvl能激活小分子Rho家族的三磷酸鸟苷激酶，进一步介导JNK等通路的激活，引起细胞极化效应。在果蝇中，Dvl的DEP结构域通过与Frz结合聚集到细胞膜上，传递PCP信号，介导上皮细胞沿顶-底轴形成极性，也与顶-底轴在垂直的平面上建立极性有关[19]。

2.3 Wnt/Ca2+信号通路

Dvl在此通路的机制尚不清楚。已知Dvl信号下游刺激三聚体G蛋白和磷脂酶C，增加三磷酸肌醇生产，触发细胞内Ca2+增加。

2.4 Dvl对Wnt信号通路的调控

Dvl有两个细胞池，一个转移细胞核介导的经典信号，另一个保持在细胞质中，并介导经典和非经典的信号[20]。由于可用的Dvl细胞池有限，意味着激活了一个通路，Dvl就难以再获得其他位点，以激活其他途径，即激活经典Wnt途径能下调非经典Wnt信号，反之亦然。通过内生Dvl超表达可阻碍Wnt信号传导[6]。

Dvl通过蛋白磷酸化对Wnt信号通路起正向调节作用[15]，这种高度磷酸化事件涉及激酶和其他因素，如CK1、CK2和β-arrestin，磷酸化还与同源细胞质Dvl3定位有关[21]。

Dvl对Wnt信号通路的负向调控通过与Dvl相互作用的蛋白质泛素化完成。在Wnt信号转导中，Dvl影响DEP-Frz交互。在缺乏Wnt时，DEP结构域通过E3泛素连接酶ZNRF3促进Frz泛素化，从而促进Frz包涵体细胞内吞作用和溶酶体降解[10]。Dvl的DEP结构域可以促进Dvl与泛素蛋白连接酶结合，通过蛋白酶体途径降解磷酸化的Dvl[22]；DEP结构域还可以与G蛋白的βγ亚单位结合，激活磷脂酶C、Ca2+和蛋白激酶C信号途径，导致Dvl降解，从而关闭Wnt信号通路[23]。

胞质中β-catenin降解复合物的成分是典型Wnt信号途径的负调节蛋白。Wnt信号负调节器(如Dapper、Naked或Dvl的C-末端)与Dvl的PDZ结构域结合，抑制信号传导[24]，故Dvl被认为是救援细胞质β-catenin降解的关键调节器。

3 Dvl与神经发生

含DEP结构域的蛋白如Dvl对神经退行性疾病起一定作用[25]。Dvl通过传导经典和非经典Wnt信号，参与胚胎神经系统发育及中枢神经系统的神经发生。

3.1 胚胎神经系统的形成

已知Wnt基因突变导致特殊的发育缺陷。在小鼠中发现，胚胎期敲除Dvl基因之后，小鼠出生后会出现行为及神经方面的缺陷。Wnt信号在哺乳动物胚胎发育中是必需的，控制着神经板、神经管、脑、脊髓、感觉和运动神经元的正常发育。神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是第二常见的先天畸形。Vangl2基因(D255E,S464N)突变引起环尾小鼠出现严重的神经管缺陷。

哺乳动物Vangl1和Vangl2是在发育中发挥关键作用的膜蛋白，涉及PCP的是神经发生期间会聚延伸运动。Vang的羧基末端有PDZ结构域结合基序，Vangl被认为可以通过这些基序与其他PCP蛋白质(Dvl、PK)聚集，形成膜结合PCP信号复合物，为细胞提供极性信息。Vangl1和Vangl2的C-末端一部分(251～526)与Dvl1、Dvl2和Dvl3中的DIX、PDZ结构及N-末端部分有物理上相互作用。环尾小鼠相关D255E突变废除Vangl与Dvl1、Dvl2和Dvl3的相互作用，导致颅脊柱裂[26]。

在神经管发育的关键时期，Wnt/PCP-JNK通路关键蛋白分子Dvl过表达，激活下游RhoA同步增高，然后活化JNK，使JNK磷酸化增加，影响细胞的增殖和凋亡进程，参与NTDs的发生[27]。

在神经管闭合过程中，Dvl2最重要，它可以促进神经管的闭合，而Dvll和Dvl3只起辅助作用，只有在Dvl2完全缺失时，Dvll和Dvl3才发挥作用[28]。

Dvl1/2 mRNA水平与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Mark2水平有关，而在20例腰骶脊柱裂患者中，Dvl1和Mark2的mRNA水平降低。通过细胞分析，损耗Mark2可减少Dvl基因表达；而在人类，叶酸缺乏会导致Mark2和Dvl1表达减少，中断神经干细胞生长和分化。说明人脑组织中Dvl不足可导致神经管缺陷[29]。

哺乳动物及果蝇的PCP基因Vangl、Frz、Dvl和Celsr1基因突变，引起神经管严重畸形。在非洲爪蟾，Dvl1和Dvl2调节Wnt依赖性信号，控制神经嵴正常发育。在啮齿类动物，Dvl2和Dvl3参与神经嵴发育，Dvl1不参与[14]。小鼠缺乏Dvl3影响神经管、心脏和内耳形成；当小鼠缺乏一个以上Dvl家族成员时，这些器官缺陷会比较严重。Dvls有冗余和重叠的功能[30]。Dvl2-/-/3-/-小鼠出生时死于心脏缺陷，Dvl2-/-/3-/-小鼠早期胚胎致死原因是严重原肠胚形成缺陷[31]。大部分单、双基因敲除小鼠Dvls的表型，导致形成非经典Wnt/PCP途径缺陷，而不是经典Wnt通路，说明Dvl通过非经典信号途经参与神经器官形成。

3.2 神经发生

在中枢神经系统中，Dvl1显著表达于胚胎和出生后发育早期神经元高密度区；抑制Dvl2表达会使神经元祖细胞增殖减少[32]；Dvl3在嗅球各层均有表达，参与嗅觉感觉神经元细胞分化和轴突形成[33]。富亮氨酸重复序列激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)能促进神经元成熟，其RocCOR结构域能与所有三种人类Dvl直接相互作用，导致Dvl驱使经典Wnt活性增大，通过参与自噬、轴突生长、调节神经元细胞骨架等方式参与神经发生[34]。相关受体酪氨酸激酶(related to receptor tyrosine kinase,RYK)是一种酪氨酸激酶受体，能与Wnt配体结合。Dvl通过PDZ结构域结合到RYK的C-末端，介导Wnt信号诱导轴突排斥、细胞迁移、轴突生长和TCF激活[20]。

在未成熟的海马神经元中，Dvl的DIX结构域对轴突生长和形态发生至关重要，通过Dvl、Rac、JNK激活的Wnt信号，使树突分支及长度和数目增加。DIX域依赖囊泡相关的信号通路，决定N2A细胞神经元分化的细胞骨架和形态重排。在神经发生中，Dvl表达下调使轴突分化减少，过度表达则诱导大量轴突形成，并能稳定微管，增大生长锥和轴突直径，降低轴突长度；Dvl通过抑制GSK-3β磷酸化微管相关蛋白Maplb以稳定微管[20]。

Dvl在神经元连接方面也起重要作用。Dvl1和Dvl2参与形成和稳定神经元突触[32-33]。长期给予可卡因可降低Dvl2和其他几个Wnt信号组件的表达，使大脑奖赏区伏隔核的中型多棘神经元密度增加；伏隔Dvl2过表达可上调Rac1活性，防止可卡因诱导伏隔核树突棘变化[35]。Ohata等[36]使用基因敲除小鼠，表明Dvls复合基因敲除导致脑积水，此时虽然室管膜细胞正常分化，但室管膜的运动纤毛细胞内和细胞间的旋转路线破坏，导致室管膜细胞生产脑脊液的流量较对照小鼠缓慢；利用它莫西芬诱导去除成年小鼠Dvl，也可导致室管膜运动纤毛细胞内旋转路线和定位缺陷，说明运动纤毛顶端表面需要Dvl正确定位，才能实现室管膜运动纤毛协调的定向摆动，维持脑脊液正常流速及物质循环。

这些资料证实，Dvl表达于脑的多个部位，参与神经元祖细胞增殖、分化，并通过形态重排的神经元细胞骨架迁移，参与神经元间突触形成和稳定，促进神经元轴突分化、形成及增粗，增加树突分支、长度和数量，参与形成室管膜细胞的正常极性，维持脑脊液循环。Dvl通过以上多个环节维持脑的正常功能，在一定程度上可避免疾病及药物引起的神经功能障碍；这些环节也是神经发生所必须的条件。

Wnt信号通路在胚胎发育和成年动物神经发生中起重要作用[37]。在大鼠大脑中动脉阻塞模型中，Wnt3a和β-catenin表达均有显著变化[38]。脑卒中后Wnt/β-catenin通路组件在脑室下区表达上调，通过激活下游靶基因介导细胞存活、神经干细胞增殖及分化等活动，从而促进缺血损伤区神经发生[39-40]。Wnt3a增加使分泌的卷曲蛋白相关蛋白3减少，导致Wnt信号增加，细胞增殖，增加神经元复杂性，如树突数量增加、长度延长、分支密度增多[41]。

给予Wnt3a后，Dvl1与β-catenin的水平均显著升高，并呈浓度依赖性；使用Wnt/β-catenin通路抑制剂DKK-1后明显降低。说明Wnt3a可能通过与Dvl1作用，激活经典Wnt信号通路促进神经发生[42]。

Wnt7a能促进细胞生长和发育进程，抑制神经胶质再生[43]。在非经典Wnt信号途径中，Dvl通过形成Dvl-Daaml-RhoA、Dvl-Racl等复合物，介导PCP，进而通过环指蛋白XRNFl85调节细胞迁移，促进神经发生。JNK的激活可导致脑缺血神经元凋亡，通过调控上游信号分子Dvl抑制JNK，可能对脑缺血引起的神经元细胞凋亡或坏死发挥神经保护作用[44]。

人上皮细胞激活蛋白C通过β-arrestin2和Dvl2的作用及其两者的结合，促进蛋白酶-激活受体(protease-activated receptor, PAR1)介导的上皮细胞屏障保护途径；β-arrestin2和Dvl2基因敲除后，Rac1的激活被抑制，内皮细胞屏障的通透性增加。表明β-arrestin2和Dvl2在激活蛋白C介导的PAR1激活Rac1通路中发挥一定作用，产生血管屏障保护作用[45]。

以上研究证明，Dvl通过激活经典和非经典Wnt信号通路促进脑缺血后神经发生，防止脑缺血后神经细胞凋亡及坏死，降低受损部位血管通透性，减轻缺血部位组织损伤，保护血管，为以后的神经发生提供基础。

综上所述，Dvl通过与Vangl1、Vangl2、LRRK2、RYK、Rac1、XRNFl8、Wnt3a、JNK、GSK-3β、β-arrestin2等之间发生的作用，参与Wnt信号传导，影响神经系统发育及神经干细胞增殖、分化及成熟，增加神经元复杂性、神经细胞迁移，通过自噬、轴突生长、树突生长、调节神经元细胞骨架等方面，参与神经发生，维持神经系统的正常功能及脑缺血性损伤后组织修复。Dvl在中枢神经系统的发育和神经发生过程中起着关键作用。其作用机制有待于深入研究。

今后研究中可通过上调Dvl以诱导神经发生，为神经系统损害性疾病提供新的诊断依据和治疗靶点。

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Role of Dishevelled in Neurogenesis(review)

WANG Zhi-min,MEI Cai-qin
Qujing Medical College,Qujing,Yunnan 655000,China

WANG Zhi-min.E-mail:qjyzwangzhimin@126.com

Dishevelled(Dvl)is a kind of protein widely existing in human tissue,containing three structural domains:Dishevelled and Axin(DIX);postsynaptic density protein-95,disc large tumour suppressor,zonula occludens-1(PDZ);and Dishevelled,Egl-10 and pleckstrin(DEP).Dvl participates in the Wnt signaling through different structure domains to play a role in nervous system development and neurogenesis after nerve injury.

Dishevelled;Wnt signaling;neurogenesis;review

R741

A

1006-9771(2017)05-0548-05

2016-10-11

2016-12-23)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.012

[本文著录格式]王志敏，梅彩琴.散乱蛋白对神经发生影响的研究进展[J].中国康复理论与实践,2017,23(5):548-552.

CITED AS:Wang ZM,Mei CQ.Role of Dishevelled in neurogenesis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5): 548-552.

曲靖医学高等专科学校，云南曲靖市655000。作者简介：王志敏(1971-)，女，汉族，云南曲靖市人，副教授，主要研究方向：神经药理。E-mail:qjyzwangzhimin@126.com。