影像学技术应用于阿尔茨海默病早期诊断的研究进展①

黄 蕊，华学思，张 兰

·综述·

影像学技术应用于阿尔茨海默病早期诊断的研究进展①

黄 蕊，华学思，张 兰

对阿尔茨海默病(AD)的临床诊断主要根据临床病史，但敏感性和准确性有限。正电子发射计算机断层显像技术可通过葡萄糖代谢成像以及生物标记物成像较为准确地早期诊断AD；磁共振成像技术则通过结构成像以及功能成像，为AD的早期诊断和鉴别诊断提供基础。近年来，多模态成像技术将放射学与核医学紧密结合，可更为准确地诊断AD。

阿尔茨海默病；正电子发射型计算机断层显像技术；磁共振成像；示踪剂；综述

老年痴呆(senile dementia)是老年人发生的所有类型痴呆的统称，包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、血管性痴呆(vascular dementia,VD)、混合性痴呆(AD与VD的病理变化同时存在)以及其他原因所致的痴呆。其中AD的患病率占老年痴呆的60%～70%[1]，是继心血管疾病、癌症和脑卒中之后引起老年人死亡的第四大病因。AD作为神经变性病，起病隐匿，其发病机制目前尚未明确[2]，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)以及大量神经元数目减少[3-5]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是老年人出现轻度记忆或认知障碍，介于正常老化和早期痴呆之间，但不符合痴呆的诊断标准。MCI患者可呈现稳定的非进行性症状，但也可以观察到疾病的进展(通常渐变)，发展到痴呆[6]。流行病学调查，MCI总发病率为20.8%[7]，每年约有10%～15%MCI老年人进展为AD[8-9]。目前AD发现时多为中、晚期，缺乏有效的治疗方法[10]。如能准确预测MCI是否会进一步转化为AD，对疾病的认识和早期干预均有重要意义。

1 正电子发射计算机断层成像(positron emission computed tomography,PET)

PET是一种向生物体内部注入正电子同位素标记的化合物，体外测量它们的空间分布和时间特性的三维成像技术，它是目前核医学成像的最新发展[11]。

1.1 葡萄糖代谢成像

PET可通过脑内放射性标记物18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的代谢来评价神经元功能障碍情况。AD早期能量代谢的降低其实是一种主动的保护性策略，而不是神经元损伤的被动后果[12]，通过检测患者早期脑内能量代谢情况，可以很好地诊断AD。PET能够在突触水平检测葡萄糖的消耗情况[13]，较为可靠地诊断痴呆；也可预测临床前期痴呆，主要表现为特异性的葡萄糖代谢异常，提示神经元功能障碍[14]。对AD患者，尤其是早期患者，行18F-FDG-PET扫描30 min，能很好显示代谢降低[15]。与年龄匹配的正常对照者相比，AD患者全脑葡萄糖代谢率降低30%～70%，且多呈双侧性[16]，也有报道颞叶内侧葡萄糖代谢率降低呈单侧性[17]。

正常老化的PET表现为随着年龄增长，大脑葡萄糖代谢和额叶皮质血流量略有下降。在18F-FDG-PET研究中，AD早期可见以双侧颞叶、顶叶代谢低下为特征的代谢异常现象，可使大脑基底节、下丘脑、小脑和皮质代谢异常，从而导致人体感知和运动功能障碍。PET能够借助放射性扫描成像获取细胞活动或代谢的信息[18-19]。

1.2 生物标记物成像

通过生物标记物成像获得的信息在早期痴呆患者的诊断和监测中发挥着越来越重要的作用[20]。老年斑(senile plaques,SP)和NFT是AD的特征性病理改变。以Aβ和NFT的核心成分tau蛋白为生物标记物的特异性分子探针，在AD早期诊断、病变程度分级以及药物疗效评估等方面具有较大优势[21]。

目前，Aβ特异性分子探针的研究迅速发展，已有3种新药被美国食品药品管理局批准上市，用于AD的早期检查和特异性治疗，其中研究较多的Aβ特异性分子探针主要有11C-PIB(又称匹茨堡化合物)[22]、18F-AV系列、11C-BF系列等。

11C-PIB是目前临床应用最多的一种Aβ显像剂[23]，属于硫酸素衍生物。它可与Aβ特异性结合，在活体反映脑内Aβ沉积的部位和数量[24]。11C-PIB在正常人体中结合力较低，在AD患者中结合力较高[25]。11C-PIB具有较好的颅内清除率，能很快从健康脑组织中洗脱[26]，因此成为一种很有研究前景的特异性分子探针[27]。

18F-AV系列较11C-PIB半衰期长，因此显像更稳定，与Aβ结合的特异性更好。有研究表明，18F-AV45作为显像剂，可有效区分AD、MCI患者以及正常老年人，显示出较高敏感性和特异性[28]。

以Aβ作为生物标记物进行PET成像存在一些限制性缺点，其中之一就是正常老年人淀粉样蛋白检出阳性率也很高[29]。有研究显示，经PET测量，76%AD患者、38%MCI患者和14%认知正常受试者淀粉样蛋白呈阳性[30]。

tau蛋白是一种低相对分子质量的微管相关蛋白，主要分布于中枢神经系统的神经元中。尸检中根据tau蛋白在脑中的分布，将AD分为具有不同临床特征的病理亚型[31-32]。其特异性分子探针有18F-FDDNP,、11C-PBB3、18F-T807、18F-T808、THK系列等[33]。研究显示[34]，18F-FDDNP能同时标记Aβ和tau蛋白，特异性差。临床研究显示[35-36]，随着AD病情进展，18F-T807、18F-T808在脑内的浓度逐步增高，与tau蛋白结合力强。

tau蛋白作为PET的靶蛋白也存在诸多问题：tau蛋白位于细胞内，要求示踪剂必须透过血脑屏障和细胞膜；且tau蛋白在脑内的含量约为Aβ的5%～20%，成像时易受Aβ干扰。目前针对tau蛋白的正电子示踪剂及PET成像研究尚处于起步阶段，临床报道不多，仍需更多基础与临床研究进一步证实其在AD诊断与治疗中的价值。

2 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)

MRI是利用原子核在磁场内共振所产生的信号，经重建后成像的技术。最广泛应用的MRI容积测量技术是半自动阈值跟踪技术[37]。

MRI可分为结构MRI(structural magnetic resonance imaging,sMRI)和功能MRI(functional magnetic resonance imaging, fMRI)。sMRI主要通过T1WI成像技术，反映大脑皮层灰质的形态学改变，可有效检测脑萎缩等结构上的变化[38]。也可进行脑内结构的长度、面积和体积测量。

有学者应用MRI根据所选的大脑体积测量数据对MCI患者制定6、12以及24个月随访计划，结果显示，16.8%的MCI患者发展成AD，体积测量预测MCI发展为AD的敏感性为64.7%。海马体积测量可以帮助医生预测MCI转化为AD的可能性[39-40]。由于敏感性不高，在临床上还不能单独应用，需要与临床评估相结合[41]。

MRI显示脑白质病变较为敏感，在CT尚无白质密度减低时，MRI能显示白质高信号[42]。通常AD患者无脑白质病变或病变程度较轻，而VD患者脑白质病变严重，因此MRI在AD与VD的鉴别诊断方面有一定的辅助作用。

fMRI通过检验血流进入脑细胞的磁场变化，实现脑功能成像，主要检测脑功能区血流量的改变。对遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者进行fMRI检测，在与认知功能有关的大脑区域，如左侧颞叶内侧，可以看到血流量降低[43]。近年来，fMRI已逐渐成为一种具有较高空间、时间分辨率的非创伤性神经影像检查手段，检测脑神经元功能。嗅觉fMRI可以根据血氧水平依赖性(blood oxygen level dependent,BOLD)检测AD和VD患者嗅觉相关脑区的神经细胞活动水平，从而早期诊断AD并与VD相鉴别[44-45]。

MRI具有软组织分辨率高、能分辨灰白质界限、无损伤、无辐射及无骨伪影、可在任意方向直接断层，对脑内结构的线性、面积和体积进行测量等优点[46]，特别是在斜冠状面显示颞叶、海马的萎缩更准确可靠，目前被认为是用于测量AD患者颞叶和海马体积的最佳影像学方法之一。

MRI对设备和技术要求较高，且费用较高。MRI对患者体动敏感，易产生伪影，AD患者一般难以配合检查，常导致检查失败；MRI对早期AD患者的诊断价值尚无明确定论，因为对MRI图像的解释很大程度受个人主观影响，缺乏一致性，因此在诊断方面有一定限制。

3 计算机断层成像(computerized tomography,CT)

CT在不破坏物体结构的前提下，根据物体周边所获取的某种物理量(如波速、X线光强等)的投影数据，重建物体特定层面上的二维或三维图像[47]。脑的老化是随年龄增长而发生的改变，病理上可见脑萎缩。按照脑萎缩累及部位的不同，可将之分为脑灰质萎缩和脑白质萎缩[48]。前者表现为脑沟和脑裂增宽、加深，后者以脑室扩大为主要表现。

AD患者CT上表现出严重脑老化，早期能见到脑沟增宽，中期和晚期可见到脑室扩大，大脑呈弥漫性萎缩[49]。为定量分析脑萎缩，学者们进行了CT的测量研究，按所用方法不同，将其分为线性测量、面积测量和体积测量[50]。AD患者未钙化松果体组织的体积显著小于其他类型痴呆，褪黑激素下降更明显。有学者研究通过CT确定松果体钙化程度，以及未钙化松果体组织的大小，确定松果体钙化率，以鉴别AD与其他类型痴呆[51]。AD是以脑神经细胞病性为主的痴呆，VD是由血管性病变所致的脑神经元变性为主的痴呆，且以多发梗死、白质内异常病灶、脑组织血流灌注低为主要特征[52]。AD患者CT扫描可见梗死灶或软化灶，与VD有重叠。有研究通过低剂量CT血流灌注成像(CT perfusion imaging,CTPI)检测，发现VD患者血流灌注明显降低，与AD患者无显著性差异[53]。这种检测技术在AD的鉴别与诊断上具有一定的限制。

CT组织密度分辨率高，显示钙化敏感[51]，扫描速度快，检查方便、安全，是临床医生对痴呆患者进行影像学检查的常用手段。头颅CT能显示脑解剖结构和形态改变。但CT的软组织分辨率有限，区分脑灰、白质不佳。AD主要累及内侧颞叶海马区，但CT难以准确显示海马萎缩的情况，且对脑白质的改变敏感性不高，颅底骨质结构伪影干扰大，对幕下结构显示不清。颅脑CT主要用于显示脑组织的解剖结构和形态改变，难以显示脑功能情况及脑代谢状态。近年来应用CT诊断AD的文献报道逐渐减少。

4 多模态成像

近年来，多模态成像，如PET/CT、PET/MRI已成为重要的诊断工具。这是将放射学和核医学相结合的技术，更加契合精准医疗和疾病分子水平诊断的发展趋势，有着“医疗界的GPS”的美誉。

目前，一体化PET/CT在临床已常规应用，主要用于肿瘤学、心脏病学及神经精神医学等领域。PET/CT能从分子水平反映脑细胞的代谢水平及病变分布区域[54]。虽然具有很多优势，但仍有局限性，主要还是CT有限的软组织分辨率。

MRI分辨率高，软组织对比度佳，能够排除非神经变性病导致的认知功能障碍；PET可以定量测量血流、细胞代谢、增殖、受体状态、突触传递、转运蛋白活性、基因表达及分子异常(如病理性蛋白沉积、Aβ斑块)，为MRI提供更多的补充信息。PET与MRI的结合即PET/MRI有着PET/CT无法超越的优势[55]。通常PET和MRI检查时间均较长，患者的生理活动和不同设备间的运动会导致图像不稳定，也会产生伪影，如金属伪影、截断伪影以及衰减系数造成的伪影等[56]。

有研究显示，PET可比临床诊断方法，包括血液学检查、反复神经心理学测试、脑电图和MRI，提前2.5年检出AD，准确率在90%以上[57]。PET有助于痴呆的诊断和治疗，但决不能替代常规良好的临床评定。目前确诊AD的方法仍然只有神经病理检查。

5 结语

PET、MRI、CT等影像学技术在AD的诊断与鉴别诊断方面均有各自特点，结构和功能神经影像学的结合提高了预测AD的准确性[58]。目前为止，对AD的影像学诊断尚无明确的标准，以上任何一种影像学检查技术均不能独立对AD进行确诊。尽管AD的神经影像学研究已经取得很大进步，但对于AD个体化早期诊断仍存在诸多不足。虽然目前临床上不建议将这些影像学方法作为认知功能下降的初级常规检查，但影像学的发展对于AD的诊断具有良好的应用前景，期待在未来的研究中会有更大突破。

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Advance in Imaging Techniques for Early Diagnosis ofAlzheimer's Disease(review)

HUANG Rui,HUA Xue-si,ZHANG Lan
Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University;Beijing Engineering Research Center for Nerve System Drugs;Beijing Institute for Brain Disorders;Key Laboratory for Neurodegenerative Diseases of Ministry of Education,Beijing 100053,China

ZHANG Lan.E-mail:lanizhg@126.com

At present,the clinical diagnosis of Alzheimer's disease(AD)is mainly based on clinical history,however,the sensitivity and accuracy is limited.Positron emission computed tomography can accurately diagnose AD early by glucose metabolism imaging and biomarker imaging.Magnetic resonance imaging provides the basis for early diagnosis and identification of AD by structural imaging and functional imaging.In recent years,the multi-modality imaging technology closely combines radiology and nuclear medicine,which can more accurately diagnoseAD.

Alzheimer's disease;positron emission computed tomography;magnetic resonance imaging;tracer;review

R749.1

A

1006-9771(2017)05-0534-05

2016-09-23

2017-01-16)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.05.009

[本文著录格式]黄蕊，华学思，张兰.影像学技术应用于阿尔茨海默病早期诊断的研究进展[J].中国康复理论与实践,2017, 23(5):534-538.

CITED AS:Huang R,Hua XS,Zhang L.Advance in imaging techniques for early diagnosis of Alzheimer's disease(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(5):534-538.

1.国家自然科学基金项目(No.81473373)；2.北京市自然科学基金项目(No.7164315)；3.北京市卫生系统高层次卫生技术人才项目(No.2014-2-014)；4.北京市新世纪百千万人才工程项目(No.008-0014)。

首都医科大学宣武医院药物研究室，北京市神经药物工程研究中心，北京脑重大疾病研究院，神经变性病教育部重点实验室，北京市100053。作者简介：黄蕊(1992-)，女，汉族，河北任丘市人，硕士研究生，主要研究方向：神经药理学。通讯作者：张兰，女，教授，博士生导师，主要研究方向：神经药理学。E-mail:lanizhg@126.com。