激活皮层生长抑素中间神经元抑制神经病理性疼痛的发展

•国际译文•

激活皮层生长抑素中间神经元抑制神经病理性疼痛的发展

神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经损伤导致的慢性痛状态。慢性痛由痛觉传导通路功能的改变引起，包括外周感受器、脊髓到脊髓上和皮层（初级躯体感觉皮层SI和前扣带回ACC等）。SI是编码痛感觉成分（包括痛觉的程度和位置）的重要脑区。SI包括兴奋性锥体神经元和抑制性中间神经元。抑制性中间神经元包括：小清蛋白 (parvalbumin, PV) 阳性、生长抑素 (somatostatin, SOM) 阳性、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP) 阳性的中间神经元。在三种抑制性神经元中，SOM和PV阳性中间神经元直接抑制锥体神经元的活动，VIP阳性中间神经元的作用比较特殊，可以抑制SOM和PV阳性中间神经元的活动。在慢性痛状态下，SI结构和功能都发生改变，表现为活性增强，躯体定位重构，皮层密度改变等。降低SI的兴奋性及重构可以缓解神经病理性疼痛。然而，在神经病理性疼痛的发展过程中，SI内部的神经元环路发生何种变化，还不甚明了。目的：探讨神经病理性疼痛发展过程中，SI内部的神经元环路的变化及其作用。方法：①建立坐骨神经分支损伤(SNI)神经病理性疼痛模型。②采用双光子钙成像方法检测神经元的活性。结果：①在SI对应的后肢区，SNI组对侧第5层(L5)锥体神经元(主要负责信息的输出)胞体钙信号是假手术组的三倍，兴奋性明显增加。腹腔注射MK801 (NMDA受体拮抗剂) 可以减少SNI组L5锥体神经元胞体的钙信号，表明NMDA受体参与SNI后L5锥体神经元的兴奋性增加。锥体神经元兴奋性增加的原因可能包括：兴奋性输入增加、抑制性输入降低、神经元内在兴奋性增加等。②为了验证L5锥体神经元兴奋性输入是否增加，本实验检测了束顶枝的钙信号变化。与假手术组相比，SNI组树突棘(spine)钙信号明显升高，并且同步性增强。结果表明，在神经病理性疼痛后，SI中L5锥体神经元的兴奋输入增加。③为了更好理解束顶枝活动是如何增加L5锥体神经元兴奋性，本实验观察不同深度的椎体神经元的钙信号。L5锥体神经元多个分支的树突钙信号均升高。结果表明，在神经损伤后，SI的L5锥体神经元的树突接收同步突触传入，并产生持续的、依赖NMDA受体的钙波，最终导致L5锥体神经元的兴奋性增加。④为了深入理解SI中L5锥体神经元兴奋性升高的机制，本实验又探讨局部抑制神经元的活动变化。SNI术后一个月，SOM阳性中间神经元的钙信号减少约52%，表明SOM阳性中间神经元的放电率减少。同时，PV阳性中间神经元的钙信号也减少 (约30%)，但不如SOM明显。在SNI组，VIP阳性中间神经元的活动增加约90%。以上研究表明，外周神经损伤后，SI内部的神经元环路确实发生复杂的变化。⑤研究者进一步观察SOM阳性中间神经元在神经病理性疼痛中的作用。短暂激活SOM阳性中间神经元，不仅降低L5锥体神经元的钙信号，同时缓解触诱发痛。在PV阳性的中间神经元进行同样的操作，效果不如SOM阳性中间神经元。更有意思的是，持续激活SOM阳性中间神经元，可以阻止触诱发痛的发生。结论：外周神经损伤后，SI内部的神经元环路发生改变。SOM阳性中间神经元的抑制作用降低，引起锥体神经元的兴奋性增加，导致神经病理性疼痛发展。激活SOM中间神经元，可以抑制神经病理性疼痛的发生。该研究为神经病理性疼痛的治疗提供以中间神经元为靶点的新思路。

(Cichon,et al.Nat Neurosci, 2017, 20(8): 1122 ～ 1132.王铖 译 刘风雨 校 )