类风湿关节炎伴血管炎合并神经损害1例

闫 磊 戚务芳 李 媛

(天津市第一中心医院，天津 300192)

类风湿关节炎伴血管炎合并神经损害1例

闫 磊 戚务芳 李 媛

(天津市第一中心医院，天津 300192)

病例简介：患者王某，女，68岁，主因“多关节肿痛4年，双足麻木6月”入院。4年前出现周身多关节肿痛，以双手小关节为著，晨僵约半小时，伴双侧膝关节肿胀，查类风湿因子686 U/ml(0～20)，抗环瓜氨酸肽抗体>250 U/ml，抗核抗体1∶1 000，ENA系列阴性，C反应蛋白16.9 mg/L(0～8)，诊断为类风湿关节炎，先后予甲氨蝶呤10 mg qw联合来氟米特20 mg qd，来氟米特20 mg qd联合雷公藤20 mg tid后加用柳氮磺吡啶0.5 g bid，并间断输入云克治疗，关节肿痛症状偶有反复。6月前出现双足水肿、麻木，伴持续性针刺样疼痛，双下肢散在紫红色皮疹，伴有破溃，且破溃逐渐加重，最大处于左踝直径约1 cm，周围红肿，深处可达骨膜。为进一步诊治入院。查体：双手腕关节及近端指间关节对称性梭形肿胀，双腕关节压痛阳性。左踝部约1 cm溃疡，周围红肿。双下肢肌力V级，张力对称，下肢远端痛觉减退，病理征未引出。辅助检查：血常规：白细胞6.75×109L-1，血小板302×109L-1，血红蛋白103 g/L，中性比72.6%，肝肾功能、电解质未见明显异常；类风湿因子633 U/ml，C反应蛋白45.7 mg/L，IgG 941 mg/dl，血清淀粉样蛋白A 183.51 mg/L。ANCA：阴性。行神经电图、肌电图回报：1、双下肢周围神经损害(轴索损害为主)；2、左胫前肌、右腓肠肌神经源性损害，左股外侧肌未见明显异常。皮肤活检：局部表皮萎缩，皮下显微组织增生，并见灶性脂肪坏死及闭塞性血管炎样改变。考虑诊断类风湿关节炎合并血管炎，周围神经损害。并应用神经损害评分量表(密西根神经病变筛选表[1]、下肢神经损害评分[2])对周围神经病变情况进行评分，得分分别为6分、10分，同样提示存在周围神经病变。予环磷酰胺0.1 g qod×14 d，后改为0.1 g qd，联合地塞米松15 mg×3 d、10 mg×3 d、7.5 mg×3 d、泼尼松30 mg qd×8 d，后激素逐渐减量治疗，并予维生素B1，维生素B12，鼠神经生长因子等营养神经及改善微循环等治疗。

后关节肿痛好转，下肢麻木加重，双足位置觉、足底痛温觉减退，左踝部溃疡逐渐加扩大，直径约4 cm，右小腿活检部位不愈合，伤口最长径4 cm，局部无脓血渗出，为进一步治疗4月前再次入院。查体：无明显关节肿胀，双下肢仍可见散在紫红色皮疹，双足触痛。肌力V级，左踝可见直径约4 cm破溃，局部无脓血渗出，右小腿可见皮肤活检裂口，长约4 cm。辅助检查回报：血常规：白细胞8.11×109L-1，血红蛋白123 g/L，血小板193×109L-1，中性比80.9%，淋巴细胞百分比13.2%，肝肾功能、电解质未见明显异常；类风湿因子633 U/ml，C反应蛋白17.4 mg/L，血沉18 mm/h，血清淀粉样蛋白A 139.92 mg/L，IgG 575 mg/dl。继续环磷酰胺0.1 qd、泼尼松25 mg qd治疗血管炎，人免疫球蛋白调剂免疫力，定期创口换药，及改善循环、营养神经等治疗，皮肤破溃逐渐好转，双下肢及双手麻木无改善，并逐渐加重。

2月前，左踝部溃疡及右小腿活检处伤口愈合，麻木范围累及双下肢、双手，双足无疼痛感，伴位置觉异常，双足背部肌肉及左手掌间肌肉萎缩，并出现双腕关节及近端指间关节肿胀及双手、双肩、双膝等多关节疼痛。查体：双手腕关节及近端指间关节对称性肿胀，双腕关节压痛阳性。查血常规：白细胞5.25×109L-1，血红蛋白99 g/L，血小板211×109L-1，中性比78.2%，淋巴细胞百分比10.3%，肝肾功能、电解质未见明显异常；类风湿因子274 U/ml，C反应蛋白15.5 mg/L，IgG 763 mg/dl，血沉22 mm/h，血清淀粉样蛋白A 105.67 mg/L，ALB 31.6 g/L，ACCP>250 U/ml。因治疗期间患者反复出现肺真菌感染，为避免感染进一步加重，停用环磷酰胺(累积剂量11 g)，抗感染治疗后，予静脉输入托珠单抗治疗(雅美罗480 mg ivdivp st)，后继续羟氯喹200 mg qd，泼尼松12.5 mg qd，来氟米特20 mg qd，柳氮磺吡啶0.5 g bid的治疗方案，并继续维生素B1，维生素B12，鼠神经生长因子等营养神经对症治疗。目前患者关节疼痛、肿胀好转，双手及双下肢仍有麻木，双足底感知觉较前有所好转，胫后部肌肉较前萎缩。并再次应用上述神经损害评分量表对周围神经病变情况进行评分，患者溃疡愈合，触觉及针刺觉检查较前略好转，评分分别为5分、9分，较前略好转，仍提示存在周围神经病变。继续泼尼松减量联合来氟米特、柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎，续维生素B1，维生素B12，鼠神经生长因子等营养神经对症治疗，择期再次输入白介素6受体单克隆抗体治疗，密切随诊。随后患者规律随诊，因肺感染推迟白介素6受体单克隆抗体再次治疗，分别于2017.6.12及2017.7.12再次序贯治疗。患者双下肢及双手仍麻木，双足痛温觉及定位功能较前有所好转，应用上述神经损害评分量表对周围神经病变情况进行评分，得分分别为4分、7分，较前有所好转。复查神经肌电图仍提示，双下肢周围神经损害，左胫前肌、右腓肠肌神经源性损害，神经传导速速及波幅较前无明显变化。嘱患者继续随诊，定期复查电生理等相关指标。

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，可累及皮肤、肺、心、肾、神经、血液等系统。类风湿关节炎神经系统损害可累及中枢和周围神经系统，以周围神经损害多见，常表现为感觉异常和周围神经炎。RA周围神经病变主要表现为肌肉无力、疼痛和麻木等，肌电图检查则能客观反映周围神经和肌肉的功能状态。该患者类风湿关节炎病史4年，以双足水肿、麻木，伴持续性针刺样疼痛为首发神经损害症状，查神经肌电图提示双下肢周围神经损害，类风湿关节炎周围神经损害诊断明确。

1 RA合并周围神经系统病变目前主要考虑与以下几种因素密切相关

1.1血管炎，类风湿血管炎(Rheumatoid arthritis vasculitis，RV)是导致RA合并周围神经系统病变最常见的原因。RV可累及任何大小的动脉，引起血管内膜不同程度增厚，血管周围单核细胞浸润，大的有髓神经纤维轻度脱失等改变，同时还有组织的炎性渗出、水肿、结缔组织增生等压迫神经，最终导致神经的损害引起相应的临床表现。RV患者中的40%～50%可出现血管炎性神经病[3]。血管炎同时也是类风湿关节炎的一个严重并发症，目前其发病机制尚不清楚，也有报道认为血管炎可能是类风湿关节炎发病前的早期疾病活动的表现[4]。临床表现包括皮疹、指端坏疽、腿部溃疡、指端感觉神经功能障碍、突发的单神经病变、胸膜炎、心包炎等。其中指坏死和神经病变是较严重的血管炎表现[3]。该患者在周围神经损害症状出现时伴有双下肢散在皮疹，伴有破溃等症状，皮肤活检可见闭塞性血管炎样改变，血管炎诊断也是明确的。

1.2关节病变压迫神经，即嵌压性周围神经病，指由RA引起的关节畸形及组织炎症、水肿、渗出、纤维样变性等病理过程导致神经受压或血运减少而产生临床症状的周围神经病，在RA患者中的发病率约为1%[5]。该患者病史4年，规律门诊随诊，病情控制可，无明显关节的畸形改变，但关节炎症偶有反复，不除外炎症反复发作对神经的损害。

1.3药物性因素，神经系统有损害的药物有舒林酸、西米替丁、消炎痛等，临床上常见的治疗RA的药物，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、氯喹等本身具有神经毒性，多以中枢神经系统受累为主，但当它们与其他药物如来氟米特等合用治疗RA时，会增加来氟米特致周围神经病变的危险[6，7]。该患者有长期服用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特等药物服用史，不能除外其神经损害与长期服用药物相关。

2 治疗

关于类风湿关节炎合并神经系统损害及类风湿关节炎合并血管炎的治疗，目前仍然主要采用激素加免疫抑制剂同时合并对症处理的方案。该患者完善神经肌电图及组织活检后，明确诊断为类风湿关节炎合并血管炎，周围神经损害，予激素、环磷酰胺及慢作用抗风湿药联合治疗的治疗方案。后关节肿痛及皮肤破溃好转，神经损害症状无明显改善，考虑传统激素加免疫抑制剂治疗对血管炎治疗效果比较明显。

近年来生物制剂的出现为治疗提供了新的思路。肿瘤坏死因子拮抗剂可以有效地抑制TNF-α的表达，起到治疗的目的。对于TNF-α抑制剂治疗类风湿关节炎伴发血管炎的作用目前也存在着争议。国外曾有使用英夫利昔单抗治疗难治性RA继发血管炎获得完全缓解的个例[8]。有研究显示，对于类风湿关节炎伴发血管炎引起的多发性单神经炎和足下垂，英夫利昔单抗具有很好的疗效和安全性[9,10]。但也有文献指出使用TNF-α拮抗剂可能引起神经病变加重[11]。2008年Stübgen[12]回顾分析了与肿瘤坏死因子抑制剂治疗相关的周边神经病变，共发现49例，包括格林-巴利综合征、多病灶的运动神经病变、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病等。后Wang等[13]一项对236例初诊类风关节炎分别应用肿瘤坏死因子拮抗剂及传统方法治疗的历史回顾性研究发现，肿瘤坏死因子拮抗剂组周围神经损害的发生率明显高于传统治疗组，建议在使用TNF-α拮抗剂治疗类风湿关节炎合并周围神经病变时需慎重并注意患者的密切随访。

Korkosz等[14]曾报道过使用利妥昔单抗治疗类风湿血管炎的病例。IL-6受体拮抗剂托珠单抗可以抑制IL-1、IL-6的致炎作用，减少滑膜炎症反应及关节和软骨的破坏，对于类风湿血管炎的治疗也得到了实验的肯定[15]。该患者在激素联合环磷酰胺治疗3月余及静脉输入托珠单抗治疗后，双足底感知觉较前有所好转，神经病变评分量表结果也有所好转，考虑该治疗方案有效。但对于IL-6受体拮抗剂的有效性，还需进一步随访观察。

由于人们对疾病的认识的提高，以及诊断治疗方法的改进，对疾病的早期发现，早期诊断及早期治疗提供了极大的帮助，但治疗方法的选择及治疗效果还需进一步验证。

[1] Feldman EL，Stevens MJ，Thomas PK，etal.A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy[J].Diabetes Care，1994，17(11)：1281-1289.

[2] Bril V. NIS-LL：the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy[J].Eur Neurol，1999，41(Suppl 1)：8-13.

[3] 陶 怡，陈瑞林.类风湿关节炎病人血管炎的临床表现和诊治进展[J].实用医学杂志，2005，21(13)：1368-1371.

[4] Sacks S， Steuer A.Can rheumatoid vasculitis predate a diagnosis of rheumatoid arthritis?[J].Eur J Rheumatol，2017，4(1)：57-58.

[5] 唐志利.风湿性疾病的神经系统损害[J].医学信息，2010，23(4)：134.

[6] Martin K，Bentaberry F，Dumoulin C，etal.Peripheral neuropathy associated with leflunomide：is there a risk patient profile[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2007，16(1)：74-78.

[7] 赵 伟，张江林，黄 烽.来氟米特所致周围神经病变的临床特点及防治[J].药物不良反应杂志，2011，8(13)：228-231.

[8] Bartolueci P，Ramanoelina J，Cohen P，etal.Efficacy of the anti TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculiti-des：an open pilot study on 10 patients[J].Rheumatology，2002，41(10)：1126-1132.

[9] Garcia-Porrua C，Gonzalez-Gay MA.Successful treatment of refrac-tory mononeuritis multiplex secondary to rheumatoid arthritis with the anti-tumour necrosis factor αmonoclonal antibody infliximab[J].Rheumatology，2002，41(2)：234-235.

[10] Unger L，Kayser M，Nusslein HG.Successful treatment of severe rheumatoid vasculitis by infliximab[J].Ann Rheum Dis，2003，62(6):587-588.

[11] Tristano AG.Neurological adverse events associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment[J].J Neurol，2010，257(9)：1421-1431.

[12] Stübgen JP.Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neuropa-thy[J].Muscle Nerve，2009，40(3)：488-489.

[13] Wang NZ，Guo YY，Zhang N，etal.Effect of tumor necrosis factor inhibitors on rheumatoid arthritis induced peripheral neuropathy[J].Neural Regen Res，2012，7(11)：862-866.

[14] Korkosz M，Krolczyk J.Successful treatment of digital tip necrosis in rheumatoid vasculitis with antiCD20 antibody Rituximab[J].Clin Rheumatel，2013，19(1)：43-45.

[15] Sumida K，Ubara Y，Takemoto F，etal.Successful treatment with humanised anti-interleukin 6 receptor antibody formultidrug-refractory and anti-tumour necrosis factor-resistant systemic rheumatoid vasculitis[J].Clin Exp Rheumatol，2011，29(1)：133.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.025

R593.22

A

1000-484X(2017)12-1874-03

闫 磊(1987年-)，女，硕士，医师，主要从事自身免疫性疾病方面的研究。

[收稿2017-05-27 修回2017-08-09]

(编辑 许四平 刘格格)