吸烟对脑功能影响的研究进展

李颜良（综述） 张 勇（审校）

吸烟目前今世界范围内最大的公共卫生问题之一。我国是世界上最大的烟草生产和消费国，吸烟人数高达3.16亿，每年有100多万人死于烟草相关的疾病，超过因艾滋病、结核、交通事故以及自杀死亡人数的总和[1]。研究表明，吸烟是诸多慢性疾病的危险因素，如肺癌等呼吸系统疾病，以及中风等心脑血管系统疾病[2]。尽管多数吸烟者具有强烈的戒烟欲望，但仅3%～5%的吸烟者能够凭借个人的毅力成功戒烟[2]。近年来，MRI的不断进展为人们研究脑结构和脑功能提供了新的方法，也拓展了吸烟对大脑功能和结构影响的研究。本文将从吸烟对脑功能的研究进展进行综述。

1 尼古丁对多巴胺奖赏系统影响的脑功能成像

尼古丁可以与中枢神经系统内的受体相互反应，并在反应过程中改变多巴胺（dopamine，DA）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等多种神经递质的传递和浓度。奖赏系统进一步受到影响，以及各种认知行为，包括认知系统、学习系统和唤醒系统，也会相应受到一定的影响。中脑多巴胺奖赏系统是与药物依赖相关最密切的脑区。该脑区在尼古丁依赖的形成与维持中具有十分重要的作用。中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺神经元投射到边缘系统有关脑区。边缘系统包括边缘叶和相关皮质及皮质下结构。边缘叶是大脑半球内侧面与脑干的连接结构以及胼胝体环周结构，主要为隔区、扣带回、海马、海马旁回和齿状回；大脑皮质是大脑半球上覆盖的一层灰质，由多种神经元细胞和相互交错的神经纤维共同组成；皮质下结构主要包括杏仁体、伏隔核、下丘脑、背侧丘脑以及中脑被盖等结构[3]。依赖性药物可通过不同的靶点激活奖赏系统，通过增加VTA 多巴胺神经元的放电，促进DA递质释放到伏隔核和前额叶皮层等边缘前脑的其他脑区[4]。

2002年，Due等[5]发现吸烟者在尼古丁剥夺状态下观看吸烟相关图片时，中脑边缘多巴胺奖赏环路（右侧后杏仁核、海马后部、VTA和内侧丘脑等）的激活比观看中性（非吸烟相关）图片时增加。Jastreboff等[6]研究发现，吸烟者在观看美食图片时，尾状核、壳核、脑岛和丘脑的激活比非吸烟者减低，其中脑岛与期望食物奖赏和药物渴求相关，壳核是多巴胺系统的重要组成部分。Rubinstein等[7]的研究发现，青少年（13～17岁）轻度吸烟者（1～5支/d）观看美食图片时，脑岛、壳核、额下回和罗兰迪克岛盖的激活低于非吸烟青少年，说明早期吸烟尼古丁即可影响大脑。

Rose等[8]使用果汁作为奖赏，研究了21位尼古丁依赖吸烟者和与之相匹配的21位不吸烟对照者的中脑多巴胺奖赏环路和黑质纹状体通路，发现无论是在尼古丁戒断状态还是补充尼古丁后，尼古丁依赖者的纹状体激活均较对照者有所减少，减少程度与尼古丁依赖程度不相关，但是与年龄呈负相关。该研究还发现尼古丁依赖者与对照者之间中脑的激活无差异，且在补充尼古丁之后激活也无显著改变。该研究表明，急性补充尼古丁可能不会改变奖赏活动；且证实吸烟（尼古丁）对奖赏环路的主要影响脑区在纹状体，而不是中脑。Gray等[9]的研究也表明，吸烟者在观看香烟和金钱相关图片时，左侧纹状体的激活较观看中性图片（钢笔）相比明显增加。Do等[10]研究发现，青少年吸烟者纹状体与大脑皮层区域之间的功能耦合与吸烟渴求相关。

2 尼古丁神经药理作用的脑功能成像

尼古丁是香烟中最关键的物质，也是引起成瘾的主要原因。在脑部，尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体结合能释放多种神经递质。DA是其中的一种神经递质，能够释放有愉快感的信号，使吸烟者感到强烈的愉悦感，又加强了尼古丁的效果。吸烟成瘾的药理学基础是正反馈机制。吸烟者通过吸烟来维持体内尼古丁水平。尼古丁代谢快的研究对象每日需求量也相应增多。Falcone等[11]通过尼古丁正常代谢者和慢代谢者分别在尼古丁满足和戒断（戒烟24 h）状态观看吸烟相关图片，发现尼古丁正常代谢者在剥夺状态时左尾状核、左额下回和左额极的激活增加，说明尼古丁正常代谢者在早期戒断时，体内尼古丁活性更高。Xu等[12]使用fMRI技术对吸烟者短期禁烟（45～60 min）和禁烟后吸1支烟后的前额皮质脑区功能进行对照研究，结果发现吸烟者在短期禁烟状态下执行Stroop任务时，右侧额叶视区的BOLD信号较不吸烟者升高；而吸烟后该脑区的BOLD信号与不吸烟者相似。Viswanath等[13]研究发现，吸烟者在满足状态下两侧额叶区域的功能连接比非吸烟者明显增加，而禁烟24 h后的吸烟者与不吸烟者的两侧大脑半球之间功能连接差异无统计学意义，说明尼古丁和（或）烟草内其他物质可能迅速增强两侧大脑半球之间的功能连接；而这种影响具有短暂性，戒断24 h后大脑半球间功能连接恢复到基本水平。Tanabe等[14]研究了19名不吸烟志愿者使用7 mg尼古丁贴时的静息态脑功能，发现默认网络相关脑区激活减低，而纹外区的激活增高。McClernon等[15]使吸烟者在尼古丁戒断状态下使用尼古丁贴或安慰剂执行N-back任务，发现使用尼古丁贴的吸烟者准确度更高，并且背内侧额叶皮质脑区的BOLD信号也较使用安慰剂者增加。

脑岛在维持尼古丁依赖和对吸烟暗示产生反应中具有关键作用。脑岛和背侧前扣带回是突显网络重要组成部分，整合体内外信息指导个人行为。研究发现，脑岛和颞上回与吸烟相关线索引起的吸烟渴望和冲动有关，吸烟者前脑岛与外侧前额叶皮质（认知控制）、外侧颞叶皮质（语言加工/情绪调节）之间表现为负功能连接[16]。

3 吸烟者在香烟渴求诱发刺激作用下的脑功能成像

不仅香烟的直接作用能激活吸烟者中脑边缘DA系统，吸烟者接触到与香烟或吸烟相关的外部线索（如香烟的味道、图片、日常吸烟场景等）即足以引起相关脑区激活。目前，国内外在研究香烟刺激引起脑激活时采用最多的刺激模式为视觉刺激。Havermans等[17]研究发现，吸烟者在禁烟状态下观看香烟图片时侧枕叶激活较中性图片增加，而在吸烟满足状态下观看两组图片无显著差异。McClernon等[18]让吸烟者在禁烟24 h后观看自己吸烟场所照片，右后海马和两侧脑岛的BOLD信号较观看不吸烟场所照片增加。长期吸烟者在接受吸烟相关的视觉刺激时，奖赏环路和视空间注意力环路以及运动准备相关脑区协同作用，以提高对有潜在重要性刺激的注意力。

在吸烟成瘾者的日常生活中，烟味也足以引起吸烟成瘾者的吸烟渴求。倪鸣飞等[19]比较了吸烟成瘾者戒断状态下和不吸烟者接受香烟嗅觉刺激时的脑功能不同激活模式，发现前者在戒断状态下面对香烟嗅觉刺激时，左侧额上回、左侧额中回、左侧额下回、左侧额内侧回、右侧额上回、右侧额中回、右侧额下回、右侧额内侧回、左侧扣带回、右侧扣带回、右侧颞中回及双侧丘脑及小脑半球激活；在满足状态下，双侧前额叶、双侧小脑半球亦激活。说明前额叶、中脑边缘系统在通过鼻腔给予香烟嗅觉刺激所诱导的吸烟渴望机制中发挥重要作用。颞中回与成瘾性密切相关，吸烟者戒断状态时右颞中回显著激活，满足状态下激活不明显，原因可能为吸烟嗅觉诱导刺激引起吸烟成瘾者对吸烟场景以及吸烟感觉的回想。对于不吸烟者而言，较淡的香烟气味仅是一种中性气味，无法令其产生明显的喜恶感，也无法改变其情绪及认知方面的倾向，因此不吸烟者上述脑区内无激活。

4 尼古丁对认知影响的脑功能成像

目前大量脑功能成像的研究中贯穿结合了认知任务。研究表明，急性摄入尼古丁能够提高受试者的注意力、缩短反应时间，从而提高工作效率，表明尼古丁可能具有治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多动症等疾病的潜力[20]。

Kobiella等[21]用物质作为奖赏使受试者执行跨时期选择任务，发现吸烟者顶枕部（枕中回、枕颞内侧回、舌回、楔前叶和后扣带回）、皮层下（尾状核和海马）和小脑半球的激活较非吸烟者减低。对不吸烟者静脉注射2 ml尼古丁后行跨时期选择任务，其顶枕部（舌回、枕中回、枕颞内侧回和楔前叶）、额叶（额下回、扣带回）和皮层下区的激活降低。Falcone等[22]通过对63位吸烟者进行自身对照研究，让受检者分别在禁烟24 h后和可随意吸烟的2种状态下分别行N-Back视觉工作记忆任务的fMRI扫描，发现戒断状态下扣带回和两侧前额叶背外侧的激活减低。Addicott等[23]发现在尼古丁戒断状态下做决策任务时，吸烟者的反应时间较满足状态时慢，且中央后回、脑岛、额叶和顶叶脑区的激活增加；而在满足状态时，吸烟者中央前回和壳核的激活较戒断状态增加；奖赏时，吸烟者满足状态下旁扣带回脑区的激活较戒断状态明显增加。

尼古丁可能具有降低情绪的抑制控制和冲突解决能力。Froeliger等[24]发现吸烟者在执行情绪Stroop任务时与情感觉察、抑制控制以及冲突解决的相关脑区，分别为扣带回、额下回、前扣带回激活减弱。Weiland等[25]研究发现，吸烟者左侧执行控制网络（executive network，ECN）和默认网络（default mode network，DMN）连接强度较不吸烟者降低。该研究还发现ECN的连接强度与年吸烟量呈负相关。Tang等[26]研究发现，吸烟者在2周内进行5 h冥想训练后，香烟消耗量比冥想前最多减少60%。在冥想训练开始之前，吸烟者前扣带回和前额皮质脑区活动程度较不吸烟者减低；而冥想训练2周后，吸烟者前扣带回、前额皮质中部及前额皮质额下回和腹外侧活动均有所增加。

5 吸烟者静息态脑功能成像

基于静息态脑局部一致性（regional homogeneity，ReHo）方法能分析静息状态下相关脑区的活动强弱，已应用于网络成瘾、精神分裂症、抑郁症、强迫症、阿尔茨海默病、癫痫等多种脑疾病研究。额叶是执行功能和行为控制的重要脑区。额叶ReHo降低与慢性成瘾物质依赖有关。廖艳辉等[27]比较分析了45名吸烟者与44名不吸烟健康志愿者在静息状态下的脑功能活动情况。结果显示，吸烟组静息状态右侧额下回BOLD信号ReHo较不吸烟对照组降低，而左侧顶上回BOLD信号ReHo增强。Wu等[28]研究发现，与不吸烟健康志愿者相比，重度吸烟者默认网络（两侧背侧和腹内侧前额叶皮质、两侧角回和后扣带回皮质-楔前叶）、额叶注意网络（两侧缘上回）和控制网络（两侧额上回和右侧额下回）相关脑区BOLD信号ReHo降低，与运动计划相关脑区（左旁中央小叶、左壳核和两侧小脑前叶）BOLD信号ReHo升高。Yu等[29]研究发现，重度吸烟者前额脑区的BOLD信号ReHo值减低，脑岛和后扣带回皮质BOLD信号ReHo值增加。杨时骐等[30]使用Rest软件计算ReHo值，发现与无酒精烟草滥用的健康志愿者相比，静息状态下重度吸烟者海马旁回、顶下小叶、舌回ReHo值升高，提示与静息状态吸烟者成瘾网络功能活动有关；而楔前叶的ReHo值减低，提示默认网络存在异常，说明长期反复吸烟可导致DMN的功能减弱。

低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是静息态fMRI常用分析方法之一，常使用定量指标ALFF值反映局部神经元的自发活动的强弱。ALFF值降低反映脑神经元自发活动减弱，提示大脑内源性功能发生损伤；ALFF值增加反映脑功能的代偿作用[31]。在ALFF方法基础上改良得到的比率低频振幅（fractional amplitude of low-frequencyfluctuation，fALFF）分析方法，提高了对自发神经元活动探测的灵敏度和特异度，并且能较大程度地降低以鞍上池为中心的脑室系统生理噪音的干扰。Chu等[32]使用低频振荡方法，发现吸烟者左枕中回、左边缘叶和左小脑后叶脑区fALFF值升高，而右额中回、右颞上回、左中央后回和左小脑前叶脑区fALFF值降低。

大量认知神经科学的研究表明，大脑需要同时激活多个脑功能区域才能完成即使是非常简单的认知任务。这些脑区必须通过整合作用才能完成特定的功能，而它们往往在空间上相互独立，即认知任务需要依赖于多个脑区之间的相互协同作用[33]。Huang等[34]比较了11名吸烟者在尼古丁戒断状态（禁烟11 h）、满足后与10名不吸烟者静息状态下的脑功能连接，发现吸烟者在戒断状态下，前扣带回皮质与楔前叶、尾状核、壳核、额叶皮质之间的脑功能连接较不吸烟者增加。与满足状态相比，戒断时吸烟者前扣带回皮质与楔前叶、脑岛、额叶眶回、额上回、后扣带回、颞上回、颞下回之间的脑功能连接增加。Ding等[35]发现重度吸烟者戒断状态时脑岛与其他脑区的功能连接增强；而在满足状态时，海马旁回与其他脑区的功能连接增强。脑岛是突显网络的组成部分。在烟瘾发作时，脑岛的内感受系统能追踪到体内变化进而与其他脑区进行交互。

[1]Damphousse KE, Mowls DS, Beebe LA. An ecological analysis of tobacco use and oral cavity and pharynx cancers in U.S.males. J Okla State Med Assoc, 2015, 108(11): 488-491.

[2]Wu L, Sun S, He Y, et al. Effect of smoking reduction therapy on smoking cessation for smokers without an intention to quit:an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Environ Res Public Health, 2015, 12(9):10235-10253.

[3]Ostroumov A, Thomas AM, Dani JA, et al. Cigarettes and alcohol:the influence of nicotine on operant alcohol self-administration and the mesolimbic dopamine system. Biochem Pharmacol, 2015,97(4): 550-557.

[4]Cao J, Nesil T, Wang S, et al. Expression profile of nicotinic acetylcholine receptor subunits in the brain of HIV-1 transgenic rats given chronic nicotine treatment. J Neurovirol, 2016, 22(5):626-633.

[5]Due DL, Huettel SA, Hall WG, et al. Activation in mesolimbic and visuospatial neural circuits elicited by smoking cues: evidence from functional magnetic resonance imaging. Am J Psychiatry,2002, 159(6): 954-960.

[6]Jastreboff AM, Sinha R, Lacadie CM, et al. Blunted striatal responses to favorite-food cues in smokers. Drug Alcohol Depend,2015, 146: 103-106.

[7]Rubinstein ML, Luks TL, Dryden WY, et al. Adolescent smokers show decreased brain responses to pleasurable food images compared with nonsmokers. Nicotine Tob Res, 2011, 13(8): 751-755.

[8]Rose EJ, Ross TJ, Salmeron BJ, et al. Chronic exposure to nicotine is associated with reduced reward-related activity in the striatum but not the midbrain. Biol Psychiatry, 2012, 71(3): 206-213.

[9]Gray JC, Amlung MT, Acker J, et al. Clarifying the neural basis for incentive salience of tobacco cues in smokers. Psychiatry Res,2014, 223(3): 218-225.

[10]Do KT, Galván A. Neural sensitivity to smoking stimuli is associated with cigarette craving in adolescent smokers. J Adolesc Health, 2016, 58(2): 186-194.

[11]Falcone M, Cao W, Bernardo L, et al. Brain responses to smoking cues differ based on nicotine metabolism rate. Biol Psychiatry,2016, 80(3): 190-197.

[12]Xu J, Mendrek A, Cohen MS, et al. Effect of cigarette smoking on prefrontal cortical function in nondeprived smokers performing the stroop task. Neuropsychopharmacology, 2007, 32(6): 1421-1428.

[13]Viswanath H, Velasquez KM, Thompson-Lake DG, et al.Alterations in interhemispheric functional and anatomical connectivity are associated with tobacco smoking in humans. Front Hum Neurosci, 2015, 9: 116.

[14]Tanabe J, Nyberg E, Martin LF, et al. Nicotine effects on default mode network during resting state. Psychopharmacology (Berl),2011, 216(2): 287-295.

[15]McClernon FJ, Froeliger B, Rose JE, et al. The effects of nicotine and non-nicotine smoking factors on working memory and associated brain function. Addict Biol, 2016, 21(4): 954-961.

[16]Stoeckel LE, Chai XJ, Zhang JA, et al. Lower gray matter density and functional connectivity in the anterior insula in smokers compared with never smokers. Addict Biol, 2016, 21(4): 972-981.

[17]Havermans A, Van Schayck OC, Vuurman EF, et al. Nicotine deprivation elevates neural representation of smoking-related cues in object-sensitive visual cortex: a proof of concept study.Psychopharmacology (Berl), 2017, 234(16): 2375-2384.

[18]McClernon FJ, Conklin CA, Kozink RV, et al. Hippocampal and insular response to smoking-related environments: neuroimaging evidence for drug-context effects in nicotine dependence.Neuropsychopharmacology, 2016, 41(3): 877-885.

[19]倪鸣飞, 伍建林, 张清, 等. 功能磁共振成像观察吸烟成瘾者对香烟的嗅觉诱导反应. 中国医学影像技术, 2010, 26(2): 238-242.

[20]Café-Mendes CC, Garay-Malpartida HM, Malta MB, et al. Chronic nicotine treatment decreases LPS signaling through NF-κB and TLR-4 modulation in the hippocampus. Neurosci Lett, 2016,636(1): 218-224.

[21]Kobiella A, Ripke S, Kroemer NB, et al. Acute and chronic nicotine effects on behaviour and brain activation during intertemporal decision making. Addict Biol, 2014, 19(5): 918-930.

[22]Falcone M, Wileyto EP, Ruparel K, et al. Age-related differences in working memory deficits during nicotine withdrawal. Addict Biol,2014, 19(5): 907-917.

[23]Addicott MA, Baranger DA, Kozink RV, et al. Smoking withdrawal is associated with increases in brain activation during decision making and reward anticipation: a preliminary study.Psychopharmacology (Berl), 2012, 219(2): 563-573.

[24]Froeliger B, Modlin LA, Kozink RV, et al. Frontoparietal attentional network activation differs between smokers and nonsmokers during affective cognition. Psychiatry Res, 2013,211(1): 57-63.

[25]Weiland BJ, Sabbineni A, Calhoun VD, et al. Reduced executive and default network functional connectivity in cigarette smokers.Hum Brain Mapp, 2015, 36(3): 872-882.

[26]Tang YY, Tang R, Posner MI. Brief meditation training induces smoking reduction. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(34):13971-13975.

[27]廖艳辉, 唐劲松, 邓奇坚, 等. 基于局部一致性(ReHo)方法的慢性吸烟静息状态功能磁共振(fMRI)研究. 中国临床心理学杂志, 2011, 19(4): 427-429, 436.

[28]Wu G, Yang S, Zhu L, et al. Altered spontaneous brain activity in heavy smokers revealed by regional homogeneity.Psychopharmacology (Berl), 2015, 232(14): 2481-2489.

[29]Yu R, Zhao L, Tian J, et al. Regional homogeneity changes in heavy male smokers: a resting-state functional magnetic resonance imaging study. Addict Biol, 2013, 18(4): 729-731.

[30]杨时骐, 吴光耀, 林富春, 等. 重度吸烟依赖者脑局部一致性静息态功能MRI研究. 中华放射学杂志, 2012, 46(3): 215-219.

[31]赵博峰, 纪东旭, 杨卫东, 等. 颞叶内侧癫痫患者自发脑活动的同步性与低频振幅:静息态功能磁共振成像研究. 中国医学影像学杂志, 2014, 22(12): 885-890.

[32]Chu S, Xiao D, Wang S, et al. Spontaneous brain activity in chronic smokers revealed by fractional amplitude of low frequencyfluctuation analysis: a resting state functional magnetic resonance imaging study. Chin Med J (Engl), 2014, 127(8): 1504-1509.

[33]施若洋, 周滟. 动态静息态脑功能连接在神经精神疾病中的应用. 中国医学影像学杂志, 2016, 24(1): 49-51.

[34]Huang W, King JA, Ursprung WW, et al. The development and expression of physical nicotine dependence corresponds to structural and functional alterations in the anterior cingulatedprecuneus pathway. Brain Behav, 2014, 4(3): 408-417.

[35]Ding X, Lee SW. Changes of functional and effective connectivity in smoking replenishment on deprived heavy smokers: a restingstate FMRI study. PLoS One, 2013, 8(3): e59331.