大黄素对急性肺损伤保护作用研究进展*

郭丽纳 孙燕妮

（上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062）

·综 述·

大黄素对急性肺损伤保护作用研究进展*

郭丽纳 孙燕妮△

（上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062）

急性肺损伤（ALI）是临床上常见的危急重症，在ALI阶段若没有给予有效的干预治疗，则可能进一步加重发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。由于ALI/ARDS的发病原因尚不明确，发病机制错综复杂，导致其治疗效果不佳，病死率居高不下。医学界认识到只有多靶点多途径的干预才有可能从根本上解决这一棘手难题，近年来研究表明大黄素具有抑制ALI炎症反应、调节其肺水代谢及抗氧化等作用。本文就大黄素对急性肺损伤保护作用研究做一综述。

急性肺损伤 急性呼吸窘迫综合征 大黄素

急性肺损伤 （ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由于各种致病因素所导致的急性进行性呼吸衰竭，以肺泡与间质之间液体交换障碍，肺容积减少，顺应性下降，通气／血流比例失调为主要病理生理特征，临床表现为急性呼吸窘迫、难治性低氧血症和渗透性肺水肿［1］。ALI的病因尚未完全明确，发病机制众多、致病环节错综复杂、病死率高，目前尚无行之有效的治疗药物，因此许多学者纷纷将目光投向中医药。大黄素（Emodin）是中药大黄主要有效成分之一，化学名称为1，3，8－三羟基－6－甲基蒽醌，是一种蒽醌衍类生物。现代研究证明，大黄素具有抑菌抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫调节、保肝利胆、护肾利尿、改善微循环、松弛血管、促进胃肠蠕动等作用［2］。近年来大黄素在防治急性肺损伤的研究中取得一定进展，本文主要就大黄素对急性肺损伤保护作用做简要概述，以期为中医药治疗ALI的临床应用提供参考。

1 抑制炎症反应

1.1 炎症介质 1）细胞因子。以中性粒细胞（PMN）为主的炎性细胞浸润，以及炎性细胞释放出大量促炎因子所导致的肺组织内促炎因子和抗炎因子比例失衡是ALI发病的关键环节。目前研究发现机体内促炎细胞因子主要包括有白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，具有启动和促进炎症反应的作用；机体内抗炎细胞因子主要有白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、白介素-4（IL-4）等，具有遏制炎症反应发生发展和减轻炎症损伤的作用。杨宝晶等发现大黄素对重症急性胰腺炎肺损伤具有治疗作用，其机制可能是通过增加调节性T细胞（Treg）表达率及其功能活性，降低髓过氧化物酶（MPO）、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，达到对肺组织的保护作用［3］。苏华研究表明大黄素可以使脓毒症ALI大鼠血清中的炎性介质IL-6、IL-17水平降低，大黄素对脓毒症急性肺损伤大鼠保护作用的分子机制可能是对其炎性反应的抑制［4］。冯俊光等构建了肠缺血/再灌注肺损伤的模型，在实验中发现肠缺血/再灌注可导致肺TNF-α、IL-6水平升高，通过大黄素灌胃治疗可降低TNF-α、IL-6的表达［5］。Min Xiao等研究表明大黄素干预可降低脂多糖（LPS）肺损伤支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞、中性粒细胞、TNF-α、IL-6和IL-1β水平，减轻肺组织炎症反应，并认为其机制可能与大黄素抑制NF-κB活性有关［6］。2）磷脂酶A2（PLA2）。PLA2是一种非常重要的炎性介质，重症急性胰腺炎早期PLA2酶原的大量激活可直接导致肺损伤，并激活巨噬细胞、单核细胞及补体系统生成大量炎性因子TNF-α，IL-1β及IL-6等引起并加重肺损害［7］。高美花等研究发现大黄素组血浆淀粉酶及肺泡灌洗液中的PLA2与同时间点SAP组相比较均明显降低，大黄素可直接抑制PLA2活性［8］。

1.2 核转录因子κB（NF-κB） NF-κB与炎症反应的发生密切相关，其参与了多种细胞因子及炎症介质基因的转录调控，是众多炎性介质的上游调控基因，在炎症反应的细胞因子网络调节中起着非常重要作用［9］。当NF-κB被激活后，能强烈诱导TNF-α、IL-6、IL-17等促炎介质的表达，在细胞因子瀑布效应中发挥着开关作用。NF-κB是调控ALI炎症介质网络的关键，其持续活化与ALI的严重程度相关［10］。既往研究表明NF-κB的表达受到抑制后，肺部炎症因子的表达下降，炎症反应显著减轻，LPS诱导的ALI小鼠生存率得以提高［11］。陈亮等研究发现大黄素干预明显降低脓毒症ALI大鼠血清TNF-α和IL-1的水平，抑制肺组织NF-κB活性，减轻肺组织的炎症程度［12］。张丽丽等研究结果提示大黄素可能通过强有力地抑制NF-κB的活化，减弱继发性炎症因子形成的细胞因子级联反应，直接逆转肺脏的损伤［13］。

1.3 细胞凋亡 正常情况下，中性粒细胞很快凋亡并被清除，发生ALI时渗出至肺组织中的PMN存在凋亡延迟。ALI发生时，TNF-α、LPS、IL-8等炎症介质可导致中性粒细胞凋亡延迟，中性粒细胞在相应的感染位置堆积，不断释放出大量代谢产物及有害物质，使其他细胞因子的分泌受到刺激，加重肺损伤［14］。石占利等发现大黄素可不同程度促进重症急性胰腺炎并发ALI肺组织Hes-1、Hes-5及Notch-1 mRNA的相对表达量，从而促进肺组织炎症细胞凋亡，对组织间浸润的以中性粒细胞为代表的大量炎症细胞凋亡延迟（或抑制）现象具有治疗作用，抑制肺部血管和肺泡内皮细胞增生，减轻肺部渗出和局部损伤［15］。PMN凋亡延迟及其分泌的MMP-2，9可能造成重症急性胰腺炎（SAP）相关肺泡毛细血管渗漏，纠正PMN凋亡延迟，降低MMP-2，9的分泌，抑制其活性，可使SAP相关肺损伤减轻，米良田等发现大黄素、丹参可使SAP早期肺组织中MMP-2，9的表达量降低，从而使肺组织损伤减轻［16］。

2 抗氧化作用

氧自由基在中毒、创伤、感染、休克时产生增加，此时各种氧自由基清除剂（如过氧化氢酶、超氧化歧化酶等）的活性受抑，活性氧家族（如过氧化氢、超氧阴离子、羟自由基等）大量产生，超过肺内抗氧化系统清除能力，氧化还原反应失去平衡，损伤肺泡上皮细胞及/或肺血管内皮细胞，造成肺泡表面活性物质减少、肺毛细血管通透性增加，引起肺不张和肺水肿，加重ALI［17］。既往研究发现应用各种抗氧化剂能够有效减少损伤或炎症时活性氧家族的产生，减轻ALI，起到对肺组织的保护作用［18-19］。马威等研究发现大黄素能够降低重症急性胰腺炎大鼠肺损伤肺组织中MDA含量，保护SOD活性，进而有效地阻止其后续效应的发生，证实大黄素抗氧化作用［20］。Zhang HY等同样研究证明大黄素能够减少肺组织内MDA含量，保护SOD活性，减轻肺内自由基对肺泡上皮细胞的损伤［21］。

3 调节肺水代谢

ALI渗透性肺水肿是其重要的病理生理特征，肺泡液体的清除与水通道蛋白（AQPs）密切相关。AQPs作为水分子转运的主要通道，在肺间质、肺泡及肺毛细血管间的水分子跨膜转运、调节肺组织液体平衡的过程中起重要作用，可清除肺泡内多余的液体，维持肺泡腔相对干燥的环境［22］。目前呼吸系统主要存在4种水通道（AQP1，AQP3，AQP4，AQP5），其中AQP1和AQP5在肺水平衡调节中发挥重要作用，与肺损伤的关系最为密切［23-24］。既往研究表明，在脂多糖诱导的ALI中，AQP1与AQP5随着时间的延长而表达下降，AQP1与AQP5与脂多糖诱导的ALI存在高度关联性，推测过多液体在肺泡腔和肺间质中积聚，可能与AQP5、AQP1表达或功能下降，对肺水肿液体的清除能力降低有关［25-26］。孙燕妮等探讨了大黄素对脓毒症ALI水通道蛋白的影响，研究表明造模后6 h肺组织通透性开始增高，AQP1、AQP5表达逐渐降低，12 h达最低，认为早期预防性使用中高剂量大黄素可明显提高AQP1、AQP5的表达，减轻脓毒症大鼠肺水肿的程度［27-28］。

4 调节肺表面活性蛋白

表面活性物质相关蛋白（SP）是肺泡表面活性物质（PS）中的蛋白成分，目前已明确的SP有4类（SPA、SP-B、SP-C和SP-D），近年来研究发现表面活性蛋白A、D与肺的局部防御及免疫调节功能有关，其中SP-A可降低肺表面张力、维持肺泡正常生理功能，在肺的先天性免疫防御中发挥重要作用，还可维持致炎因子与抗炎因子的平衡，防止免疫炎症反应所伴随的组织损害。既往研究表明ARDS时血清及支气管肺泡灌洗液（BALF）中SP-A（SP-A1/SP-A2）和SP-D水平升高［29］。高美花等研究发现大黄素可直接或间接增强肺组织SP-AmRNA表达，增加其在肺组织中的含量而减轻SAP相关的早期肺损伤［8］。

5 展 望

ALI/ARDS是临床上常见的危重病症，发病机制错综复杂，并且尚未完全明确，涉及炎症反应失控、氧化还原失衡、肺水代谢紊乱、凝血与纤溶异常、细胞凋亡及遗传因素等许多层面，并且这些层面相互作用相互影响，使得ALI的治疗异常棘手。目前临床上尚无特异性的治疗手段和切实有效的治疗药物。现代医学对ALI采取综合治疗措施：如积极控制原发病，保护性机械通气策略，在病程后期应用小剂量糖皮质激素，抗中性粒细胞弹性蛋白酶治疗，应用654-2、肺泡表面活性物质替代治疗、抗氧化治疗等。尽管如此，ALI的病死率仍然居高不下，具备多重治疗机制的药物是ALI未来的研究方向和热点。为了攻克这一医学难题，许多学者将目光投向了中医药，试图寻找能够治疗ALI的单药或者复方。中药常常是多靶点、多途径、多机制发挥作用，对于综合调控复杂疾病更具优势与特色。大黄是我国历版《中国药典》收录的常用中药，具有多种活性药效成分，已经广泛用于临床多种疾病的治疗，特别是危重疾病的防治。大黄素是中药大黄主要有效成分，其药理作用与大黄有许多相似之处。以往研究证明大黄素对ALI诸多药理学作用如：抑制炎症反应、调节肺水代谢、抗氧化作用、调节肺表面物质相关蛋白等作用，使其有望成为临床上治疗急性肺损伤的新药，为我国传统中药防治重危急症提出新的思路。

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R563.9

A

1004-745X（2017）04-0663-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.04.031

2016-11-11）

国家自然科学基金面上项目（81573901）

△通信作者（电子邮箱：sunstone@163.com）