中医证型与脓毒症炎症-凝血生物标志物相关性的研究进展

2017-01-15盛海忠宋麦芬

中国中医急症 2017年4期

关键词：证型内皮细胞脓毒症

王曼盛海忠万洁宋麦芬王彤

（北京中医药大学东方医院，北京 100078）

·综述·

中医证型与脓毒症炎症-凝血生物标志物相关性的研究进展

王曼盛海忠万洁宋麦芬王彤△

（北京中医药大学东方医院，北京 100078）

脓毒症发病机制复杂，其中失控性炎症反应和凝血系统紊乱是比较重要的病理机制，两者相互影响，共同促进了疾病的发展。脓毒症炎症-凝血病理生理过程中产生的多种生物标志物有助于脓毒症的诊断及病情评估。中医学认为，毒热和瘀血是脓毒症的主要病机。利用脓毒症炎症-凝血生物标志物在中医各证型上表现出来的差异性，在一定程度上为脓毒症中医辨证分型提供了客观化参考指标。本文就中医证型与脓毒症炎症-凝血生物标志物相关性的研究作一综述，以期找到可以划分各证型的客观参考指标，从而提高脓毒症的中医诊疗能力。

脓毒症中医证型炎症-凝血生物标志物

脓毒症是指机体对于感染的失控反应所导致的可以威胁生命的器官衰竭（OD），是由休克、创伤、烧伤、感染、大手术后以及重型急性胰腺炎等临床危重疾病引起的严重并发症。可引发脓毒症休克（Sepsis Shock），即在脓毒症的基础上出现补液无法纠正的低血压以及血乳酸水平＞2 mmol/L（18 mg/dL），仍需要升压药物以维持平均动脉压≥65 mmHg［1］。在全世界发病率及病死率的排行当中，脓毒症的发病率以及病死率名列前茅［2］，严重威胁着人类的健康及生命安全，并且消耗了大量的医疗资源［3］。虽然西医抗感染治疗和器官功能支持技术在当代医学领域取得了相当大的研究进展，但只是改善了患者症状。同时在治疗中又出现了抗生素耐药等难题［4］。而中医的辨证论治在脓毒症的诊疗方面有一定优势。

随着分子生物学和现代生物技术的发展，研究发现多种炎症-凝血生物标志物在脓毒症的早期诊断、病情评估、预后判断及疗效评估中居有重要地位。脓毒症中医证型也与病情程度相关联。利用脓毒症炎症-凝血生物标志物在中医各证型上表现出来的差异性，在一定程度上为脓毒症中医辨证分型提供了客观化参考指标。临床上对脓毒症患者进行辨证，再结合炎症-凝血生物标志物的变化，能有效预测疾病凶险程度，进而指导中医的辨证论治。本文就中医证型与脓毒症炎症-凝血生物标志物相关性的研究作一综述，以期找到可以划分各证型的客观参考指标，从而提高脓毒症的中医诊疗能力。

1 中医证型与脓毒症经典炎症反应生物标志物C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）的相关性

参考相关研究发现，虽然CRP、PCT水平在不同的中医证型中均存在差异，但CRP随证型变化不明显，对中医辨证分型存在局限性，而PCT在中医各证型上的浓度差异性能显示出一定的辨证优势。

CRP是一种急性时相血浆蛋白，在感染或全身炎症反应时升高，升高程度与感染程度有关，且与脓毒症患者的病情和预后显著相关［5］。PCT是降钙素的前体肽，在炎症刺激特别是细菌感染或脓毒症状态下，可从各个组织和多种细胞中释放。PCT水平与感染严重程度明显相关，下降有可能表明患者的炎症和感染得到控制，病情好转。脓毒症患者的PCT水平明显高于非脓毒症患者，细菌性脓毒症患者的PCT水平明显高于非细菌脓毒症患者，其水平升高对细菌感染导致的脓毒症特异性很高［6］，因此对脓毒症患者进行动态监测PCT是非常必要的。

研究发现［7］PCT不仅能够支持严重脓毒症和脓毒性休克的诊断，作为脓毒症的标志物指导病情和预后，而且在脓毒症中医卫气营血各证型上存在浓度差异性，且PCT浓度由高到低顺序为血分证组＞营分证组＞气分证组。严理等选取社区获得性肺炎合并脓毒症患者186例，研究CRP、PCT水平在其中医各证型的分布情况。结果显示，各组CRP均值由高到低顺序为热入营血证＞瘀毒内阻证＞热毒炽盛证＞气阴两虚证＞邪毒袭肺证，虽然CRP水平在不同的中医证型中存在差异，但在气分、营分、血分及虚证阶段随证型变化不明显，故对中医辨证分型存在局限性。各组PCT均值由高到低顺序为瘀毒内阻证＞热入营血证＞热毒炽盛证＞气阴两虚证＞邪毒袭肺证，且随着邪毒入里化热PCT水平逐渐升高，提示PCT对脓毒症中医辨证分型有一定的参考价值［8］。黄超等对纳入的182例脓毒症患者按照八纲辨证及脏腑辨证为主进行分型，并于入院当天检测每例患者PCT浓度，结果PCT水平厥脱证最高，其余由高到低依次为热毒炽盛证、湿热中阻证、痰蒙神窍证、气虚痰阻证，提示PCT能辅助指导脓毒症中医辨证分型［9］。

2 中医证型与脓毒症单核或巨噬细胞因子释放的炎性介质的相关性

2.1 肿瘤坏死因子（TNF-α） TNF-α作为炎症反应的启动因子，可刺激多形核细胞、巨噬细胞、内皮细胞释放一系列炎性介质，导致炎症、组织损伤和凝血，参与了脓毒症的发病过程，与MODS的发生和严重程度有着很好的相关性［10］。戴林峰等发现气分证组、营分证组、血分证组各证型脓毒症患者TNF-α水平逐渐增高，提示从气分到营分再到血分，反映出脓毒症早期炎症失控，炎症因子的级联反应和不断增强过程，表明TNF-α水平可以作为脓毒症中医辨证分型的重要参考指标［11］。

2.2 高迁移率族蛋白1（HMGB1） HMGB1是一种DNA结合蛋白，作为晚期炎症介质，从活化巨噬细胞和单核细胞释放促炎因子、上调内皮黏附分子等多方面在脓毒症进程中起重要作用，严重脓毒症和脓毒性休克患者中高迁移率族蛋白B-1呈高水平表达［12］。王新梅通过测定脓毒症中医卫气营血各证型患者血清晚期炎症介质HMGB1含量，结果表明中医证型，从气分、营分、血分，HMGB1水平逐渐升高，提示气分脓毒症患者，HMGB1含量低，死亡率低，而营血分患者，HMGB1含量高，死亡率高［13］。张丹等研究发现，营血分证组血清HMGB1水平显著高于气分证组，且不同辨证分型与血清HMGB1水平、APACHEⅡ评分与血清HMGB1水平均呈正相关。

3 中医证型与脓毒症内皮细胞炎症标志物的相关性

脓毒症表现为机体对于感染的失控反应，导致机体释放大量的炎性介质以及代偿性的合成和分泌抗炎介质。血管内皮细胞作为炎症反应中的靶细胞和效应细胞，通过其屏障和分泌功能，影响脓毒症的发生发展。

3.1 血栓调节蛋白（sTM） sTM主要存在于血管内皮细胞，是血管内皮细胞膜上的糖蛋白，具有介导蛋白C活化调节血液凝固和血小板的功能，当血管内皮细胞受损时可释放入血引起升高。外周血sTM水平与脓毒症严重程度相关［15］。杨敏春等通过研究发现血分证的脓毒症sTM水平明显高于气分组，且随着气分、营分、血分病情严重而呈现出逐步上升的趋势。表明动态观察sTM水平可作为脓毒症辨证的相关参考指标［16］。

3.2 血管性血友病因子（vWf） vWf存在于血管内皮细胞中，影响血小板黏附和聚集，作为血管内皮受损的标志物，当血管内皮细胞受损时释放入血，致血清vWf升高。研究证实，升高的vWf能反映脓毒症患者的内皮受损程度［17］。还有实验研究显示，在多种属于中医血瘀证疾病的发展过程中均伴有内皮功能的变化，vWf含量的显著升高进一步证实了内皮细胞损伤可能为血瘀证的病理基础［18］。杨敏春等［19］发现vWf血分组水平最高，但在气分、营分、血分的发展中其水平变化并不完全呈现出单相的升高过程，在营分阶段出现了一定程度的下降，提示脓毒症vWf水平随着中医证型的变化而不同，且在毒热盛的气分阶段和瘀血重的血分阶段较高，故动态观察vWf水平可作为脓毒症毒热和瘀血辨证的参考指标。

4 中医证型与脓毒症凝血异常生物标志物的相关性

脓毒症凝血异常通常表现为凝血时间（PT）、活化部分凝血时间（APTT）延长，血小板（PLT）减少。雷洁蕾研究发现，脓毒症中医证型，从气分-营分-血分，PT延长，D-二聚体含量逐渐升高，PLT计数逐渐减少，提示卫气营血辨证与D-二聚体、PT正相关，与PLT计数负相关［20］。且气分证脓毒症患者的D-二聚体、PT改变小，PLT计数高，死亡率低，营血分证患者D-二聚体、PT高，PLT计数低，死亡率高。杨敏春等通过对脓毒症住院患者进行辨证分为气分组、血分组，比较两组PLT水平，结果显示血分组PLT水平明显低于气分组，且差异有统计学意义，提示血小板进行性下降在脓毒症血分阶段辨证具有一定价值［21］。严理等也发现脓毒症瘀毒内阻证、热入营血证的D-Di水平均高于热毒炽盛证、气阴两虚证和邪毒袭肺证，且瘀毒内阻证D-Di水平明显高于热入营血证［8］。

综上发现，现有研究大都从卫气营血辨证探讨其与脓毒症炎症-凝血生物标志物的相关性，而较少从脓毒症的主要病机毒热和瘀血去辨证研究，临床研究应多从这两大主要机制着手，以期能及时发挥中医清热解毒、活血化瘀等治法，扭转脓毒症进展的病势。中医认为，脓毒症属于中医温热病范畴，温毒炽盛，毒瘀互结是其主要病机。脓毒症与外感热病的极盛期和后期相类同，温热、火毒炽盛是其病机特点，由气传营入血，内攻脏腑，热与血结，瘀热酿毒，伤阴损阳，正不胜邪，而致邪毒内闭，阳气外脱。脓毒症患者一般基础病多，又素有血瘀，感受外因温热毒邪后，内传入里，侵及血分，血行不利，津行受阻，毒瘀互结，进一步影响气血运行，从而影响各脏腑功能［22］。刘清泉认为脓毒症的基本病机是正虚毒损、络脉瘀滞。毒邪内蕴是其重要发病基础；内陷营血是其主要病变层次；瘀滞络脉是其重要病位；正虚毒损、络脉瘀滞是其主要病机变化。主要治法是扶正解毒通络、分层扭转［23］。由此可见，根据脓毒症病变特点，毒热和瘀血的病机与脓毒症炎症-凝血的病理生理过程存在相关性，对于炎性反应和凝血系统的干预是治疗的关键，故王今达教授经过多年临床实践，研究出了“菌、毒、炎并治”的血必净注射液，有效改善了脓毒症患者的预后［24］。

脓毒症的发生发展过程复杂，影响因素众多，机制包括［25］：失控性炎症反应；血管内皮细胞损伤与微循环障碍；凝血系统紊乱；免疫抑制和细胞凋亡；肠道细菌内毒素移位；基因多态性；应激状态下神经-内分泌-免疫网络异常。其中失控性炎症反应和凝血系统紊乱相互影响，共同促进了疾病的发展。脓毒症时释放的多种促炎因子和抗炎因子激活了凝血系统，其中全身炎症反应损伤血管内皮细胞，组织因子表达上调，介导产生凝血酶，主要抗凝途径，如抗凝血酶、蛋白C、组织因子途径抑制物被损害。同时，参与凝血和抗凝途径中的重要物质如凝血酶、抗凝血酶、凝血酶调节蛋白、蛋白C、纤维蛋白原和纤维蛋白又影响炎症反应［26］。因此，抑制凝血活化及炎症反应是阻断疾病进展的主要突破口。但单一生物标志物在其诊断、病情评估、预后及判断方面作用有限，故脓毒症炎症-凝血生物标志物与中医证型的相关性还需多加研究，联合指导中医辨证分型。

目前脓毒症中医证候的信息采集比较主观化，证型的研究又尚未统一，且中医证型与脓毒症炎症-凝血生物标志物相关性的研究又少，样本量也小，故在规范中医证型的同时，要扩大样本量，严格设计，提高循证证据级别。另外，脓毒症的定义Sepsis3.0已问世，因此，对于脓毒症患者的纳入标准还需更正。

通过利用先进的检测设备测定脓毒症炎症-凝血生物标志物，以期作为中医证型划分的参考指标，进而指导治疗，及时进行抗凝和抗炎药物治疗，逆转其虚证趋势，阻止炎症-凝血网络异常对脏器功能的进一步损伤，对于临床实践是很有意义的，这在一定程度上体现了中西医结合的思想内涵，不仅给中西医结合带来了新的切入点，而且有助于提高中西医的临床诊疗水平，降低脓毒症患者的病死率。

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