中药对脑缺血和缺血/再灌注性损伤的保护作用研究*

李沐涵 程海波 李 黎 马艳霞 赵凤鸣 陈海彬 周红光 吴勉华

（南京中医药大学，江苏 南京 210023）

·综 述·

中药对脑缺血和缺血/再灌注性损伤的保护作用研究*

李沐涵 程海波 李 黎 马艳霞 赵凤鸣 陈海彬 周红光 吴勉华△

（南京中医药大学，江苏 南京 210023）

为了探讨中药在缺血性脑损伤和缺血再灌注脑损伤方面的脑保护作用，查阅近10年相关文献及研究报道，从实验方法、实验结果及结论等方面总结了相关中药复方、单味中药及有效成分的脑保护作用，为今后进一步研究相关中药或复方的脑保护作用以及临床应用提供有效参考。

缺血性脑损伤 缺血/再灌注脑损伤 脑保护 中药

脑缺血是因大脑血流障碍引起大脑缺血、缺氧，导致局部脑组织水肿、坏死或软化。缺血/再灌注损伤（CI/ RI）是指缺血脑组织在恢复血流灌注后脑组织损伤进一步加重，通常伴随神经细胞损伤，神经功能破坏，脑梗死灶形成，严重的炎症反应。据调查缺血性脑损伤及缺血/再灌注损伤已经成为了威胁人类生命的重要因素之一，病后即使患者恢复意识，但往往伴随严重的后遗症，诸如肢体麻木、半身不遂、脑萎缩等，严重影响患者的智力和生活质量。近年来实验研究表明，多种中药复方、单味中药及有效提取成分在防治缺血性和缺血/再灌注脑损伤方面有良好的疗效，本文将近十年有关治疗缺血性脑损伤和缺血/再灌注脑损伤的实验研究进行如下综述。

1 中药复方

小续命汤由麻黄、桂枝、防风、防己、杏仁、黄芩、人参、甘草、大枣、川芎、白芍、大附子、生姜组成，是治疗中风及神经系统疾病的代表方剂。Rui Lan等通过组织形态学观察，小续命汤显著改善缺血/再灌注模型大鼠缺血受损区细胞形态、线粒体的完整性，TUNNEL法检测凋亡细胞显著减少，Western Blot和免疫荧光显示小续命汤治疗可下调凋亡基因P53和Bax表达，上调抗凋亡基因Bcl-2表达，抑制细胞色素C和Smac/Diablo的释放以及Caspase-9和Caspase-3的激活［1］。路畅等研究发现小续命汤有效成分对局灶性脑缺血/再灌注大鼠损伤恢复早期即产生神经保护作用，其作用机理可能与调节脑内氧化－抗氧化平衡有关［2］。

补阳还五汤由黄芪、当归、赤芍、川芎、地龙、红花、桃仁组成，为补气活血之代表方，临床常用来治疗麻痹和中风。周赛男等［3］研究发现补阳还五汤组在各时间点脑梗死面积均明显小于同时相模型组，神经功能评分也均较模型组，差异具有统计学意义，HE染色显示补阳还五汤组海马和皮质细胞形态明显改善，细胞排列较模型组整齐。史文心等研究发现补阳还五汤对大鼠脑组织有保护作用，其机制可能与减少海马神经元损伤，促进海马5-HT含量显著增多有关［4］。

黄芪注射液是临床治疗缺血性脑血管疾病的常用药物。Guangli Liu等研究发现黄芪注射液能显著降低局灶性脑缺血损伤模型大鼠的神经元细胞细胞凋亡和梗死灶面积，缺血区细胞形态和动物行为学功能显著改善，其机制可能是通过抑制凋亡基因JNK3的mRNA和蛋白的表达实现的［5］。韦云飞等研究黄芪注射液对大鼠脑缺血损伤后脑组织巢蛋白（Nestin）及星形胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、微管相关蛋白（MAP2）阳性细胞数的表达，结果显示黄芪注射液组各时间点Nestin及GFAP、MAP2阳性细胞数显著高于对照组（P＜0.05），而黄芪注射液组和对照组的Nestin-GFAP阳性细胞数于各时间点明显多于Nestin-MAP2阳性细胞数，说明黄芪注射液可通过增加Nestin的表达而促进神经干细胞的增殖和分化［6］。

地黄饮子是临床常用常用补肾填髓法治疗缺血性脑血管疾病的常用方［7］，宫健伟等研究发现与模型组比较，地黄饮子组能显著降低Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）蛋白表达，升高Bcl-2蛋白表达，实验研究表明地黄饮子在大鼠脑缺血再灌注损伤时可下调Bax、Caspase-3蛋白及升高Bcl-2蛋白表达，抑制细胞凋亡而发挥脑保护作用［8］。

圣脑康临床常用来治疗各种急慢性脑血管疾病。Lin Chen等研究发现圣脑康能有效降低缺血再灌注造成的神经缺损评分和梗死灶面积，治疗组大鼠血清中丙二醛（MDA）、iNOS（诱导型）和TNOS（总）含量降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）含量升高，组织学检测表明损伤脑组织神经元凋亡减少，机制研究表明凋亡基因Caspase-3表达减低［9］。

2 单味中药或有效成分

香港远志为远志科远志属植物，主要分布在中国大陆江西、福建、广东、四川等地，可安神益智、祛痰开窍、消散痈肿，是失眠多梦、癫痫、惊风，以及咳嗽痰多等症的临床常用药。詹海涛等研究发现，香港远志提取物治疗能够显著改善缺血/再灌注模型大鼠的神经缺损症状，显著降低脑梗死面积、血清神经元烯醇化酶、缺损区神经元凋亡，其机制可能是通过上调抗凋亡基因Bcl-2，下调凋亡基因Bax表达，抑制缺损区细胞凋亡［10］。也有报道香港远志提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，机制可能是下调nNOS（神经元型）、iNOS的表达，抑制细胞凋亡，改善神经功能［11］。詹海涛等同时报道香港远志总黄酮苷也可改善缺血/再灌注模型大鼠神经缺损症状，显著降低脑梗死面积、血清神经元烯醇化酶、缺损区神经元凋亡，其机制可能是通过促进转化生长因子β（TGF-β）和热休克蛋白70（HSP70）的表达，延缓神经元死亡实现的［12］。

大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒等作用，现代研究表明大黄具有抗炎、抗衰老、降低血脂、改善血黏度的作用，对心脑血管系统也具有广泛的药理作用。严志康等采用缺血再灌注模型研究发现，大黄可显著改善缺血区神经细胞形态改变，减轻细胞肿胀程度、神经功能评分以及梗死面积；心脏取血，发现大黄组全血黏度、红细胞聚集指数显著降低，从血液流变学角度论证了大黄对缺血性脑保护的作用［13］。另有文献报道大黄减轻缺血/再灌注区细胞受损程度，与抗凋亡基因Bcl-2升高，凋亡基因bax降低关系密切［14］。李建生等研究发现大黄苷元可降低缺血/再灌注模型大鼠神经症状评分、神经元细胞凋亡，其bcl-2基因表达增强，Bax基因表达减少［15］。

山茱萸肉入药为成熟果实，可补益肝肾、收涩固脱，为临床平补阴阳之要药。张丽等实验研究发现，山茱萸环烯醚萜苷可降低局灶性脑缺血模型大鼠保护缺血再灌注脑损伤大鼠神经功能和神经元［16］。有研究发现山茱萸主要成分莫诺苷可升高缺血/再灌注模型大鼠脑组织SOD含量和神经元细胞数［17］，增加GSH含量，同时降低Caspase-3表达［18］。

葛根为解表、发散风热常用中药，临床多用于治疗外感发热、斑疹不透、项背强痛、热痢、脾虚泄泻等症。张义兵等采用大鼠局灶性脑缺血模型的研究发现，3′-甲氧基葛根素可改善局灶性脑缺血引起的神经行为学障碍，减少缺血引起的脑梗死范围和脑含水量；显著提高脑缺血再灌模型大鼠缺血区海马过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px活性和皮层CAT活性；降低脑缺血再灌模型大鼠缺血区海马过氧化脂质（LPO）和乳酸（LD）的含量，提示其脑保护作用可能与其抗氧化作用有关［19］。另有研究发现葛根素对缺血/再灌注损伤的保护作用与上调抗调亡基因Bc1-2表达有关，从而延缓迟发性神经元死亡的发生［20］。王培源等通过实验发现葛根黄酮能明显降低缺血/再灌注模型大鼠脑组织含水量，缩小脑梗死体积，提高SOD活性，降低MDA的含量，减轻自由基反应对脑组织的损伤［21］。

川芎为伞形科植物，主要功效为活血行气，祛风止痛，是临床各种血瘀气滞证、风湿痹痛证的常用药。川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，临床上用于治疗脑梗塞方面疗效肯定。邱芬利等用大鼠局灶性缺血模型研究发现，川芎嗪能够使大鼠缺血梗死灶面积明显减小，能够减小缺血侧半球脑组织含水量，有效地保护缺血梗死周围区神经元的形态和功能，提示川芎嗪对脑缺血后神经元及脑缺血周围神经元有显著保护作用［22］。凌婧等用TTC染色法发现川芎油可显著降低缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积，同时可降低受损脑组织NO和MDA含量，减轻自由基损伤［23］。

人参大补元气，补脾益肺，安神益智，临床常用于元气虚脱、肺脾心肾气虚等症。人参皂苷Rg1已作为复方制剂的主要成分之一在临床上用于治疗脑血管疾病，胡霞敏等实验发现人参皂苷Rg1可明显减少缺血再灌注模型大鼠脑梗死面积，改善神经功能症状，同时缺血区缺血侧细胞凋亡程度、Caspase-3蛋白表达降低，而Bcl-2的蛋白表达增加［24］。胡瑜等通过大鼠局灶性脑缺血损伤模型发现，一定剂量人参皂苷Rb3能明显缓解脑缺血大鼠的行为学症状，减轻其脑水肿程度，降低血清中MDA含量，升高SOD含量，并能减少其脑梗死面积，减轻组织病理学损伤［25］。赵海波等［26］通过短暂性局灶性大鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型，发现人参皂苷Rd组在用药后第3日和第7日的神经功能评分与模型组相比有显著性差异；TTC染色结果表明，人参皂苷Rd能够显著减小脑梗死体积；Iba1免疫染色结果显示，人参皂苷Rd治疗组在用药后第3天和第7天，人参皂苷Rd处理组则明显减弱了缺血诱导的细胞形态学改变。

黄芪为豆科植物可补气健脾、升阳举陷、益卫固表、利尿消肿，临床可用于脾、肺气虚证，及气虚自汗和气血亏虚证。黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分，具有抗炎、降压、改善心肌缺血及清除自由基等作用［27］。周军等研究发现，黄芪甲苷明显降低局灶性缺血动物模型的神经学评分，明显减轻缺血大鼠脑梗死组织重量，缺血区脑组织SOD、谷胱甘肽（GSH）活性增加，MDA含量降低，证明黄芪甲苷可能通过增强机体清除自由基能力，抑制脂质过氧化反应，减轻脑组织损伤。Chao Guo等实验发现，黄芪的另一重要成分毛蕊异黄酮可改善缺血再灌注损伤大鼠的神经缺损症状，减轻脑组织梗死面积；实验结果显示缺血区脑组织MDA、蛋白质羰基、活性氧（ROS）含量降低，SOD、GSH-Px含量升高，且成剂量依赖性；免疫组化结果显示缺血区脑组织4-羟基-2-壬烯醛（一种特殊的脂质过氧化产物）含量降低，证明抗氧化性增强可能是毛蕊异黄酮脑保护机制之一［28］。

红景天苷是景天科植物红景天的主要成分之一，陈秀娟［29］实验发现，红景天苷给药能够显著改善脑缺血再灌注大鼠神经功能评分，明显降低梗死面积、脑组织含水量；同时红景天苷给药组的SOD活性显著高于模型组，提高了脑内的抗氧化酶活性；降低髓过氧化物酶（MPO）活性和炎症因子TNF-α的表达，从而减轻脑水肿、降低白细胞浸润，保护脑组织。

胡黄连苷2是从中药胡黄连干燥根茎提取的有效的成分之一。Yuliang Guo等实验发现，胡黄连苷2可降低缺血再灌注模型大鼠的神经功能评分、缺血区梗塞面积、凋亡细胞数，以及降低缺血区脑组织TLR4，NF-κB和TNF-α等炎症因子，从而抑制了缺血区细胞凋亡和因缺血再灌注引起的炎症反应［30］。

3 结 语

通过文献的总结可以看到，在我国巨大的中医药宝库中，众多的中药包括中药复方制剂、单味中药以及有效成分均对大脑缺血性损伤发挥着良好的疗效。以往的研究大多关注药效，诸如神经功能评分、脑组织的抗氧化能力以及凋亡基因的表达等方面的改变，对脑缺血或缺血再灌注损伤复杂的发病机制探讨较少，因此就很难解释中药对疾病的治疗原理，反应不出中药多靶点、多机制的治疗优势。此外期望能够筛选出可以长期服用，并且可以有效预防老年性的突发性脑卒中、中风的药物，减少脑缺血的发病率，也是中药提倡“未病先治”的目的所在。

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R743.3

A

1004-745X（2017）04-0648-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.04.027

2016-10-20）

国家自然科学基金面上项目（81273717）；国家自然科学青年基金项目（81503535）

△通信作者（电子邮箱：1983songqiang@163.com）