腹主动脉瘤的药物治疗

熊洪亮、车武强综述, 蒋雄京审校

综述

腹主动脉瘤的药物治疗

熊洪亮、车武强综述, 蒋雄京审校

腹主动脉瘤的药物治疗是近几十年来争议较大的话题，主要聚焦在：（1）药物治疗是否能延缓或阻断腹主动脉瘤的进展，预防其破裂；（2）药物治疗能否降低腹主动脉瘤患者总体心血管事件的发生率。围绕以上问题，本文就抗高血压药物、降脂药物和抗血小板药物治疗腹主动脉瘤的研究现状和进展进行综述，期望能为腹主动脉瘤的药物治疗提供临床参考。

主动脉瘤，腹；药物治疗

腹主动脉瘤是指腹主动脉扩张＞50%或直径超过30 mm的动脉退行性疾病[1]，是临床上最为常见的动脉瘤。其病因有特异性，如血管炎症性疾病、单基因突变等，而大部分系老年动脉粥样硬化性病变。国外流行病学研究表明，腹主动脉瘤的患病率与年龄密切相关，50岁以下人群腹主动脉瘤的患病率很低，随着年龄的增长会逐步升高，在65岁以上人群中患病率可达4%，其中男性约为女性的3～5倍[2]。腹主动脉瘤的破裂风险与其直径大小和增长速率关系密切（图1）[3,4]，对于直径大于55 mm的腹主动脉瘤，其破裂风险明显升高。腹主动脉瘤一旦破裂，死亡率可高达90%[5]。

目前指南建议：对于直径＞55 mm或扩张速度＞10 mm/y的腹主动脉瘤，考虑到其存在较大的破裂风险，应积极采取手术治疗（外科动脉瘤修复术或腔内支架修复术）；而对于直径不到55 mm的腹主动脉瘤患者，其破裂风险相对较低，手术获益小，因此不提倡有创手术干预，可通过改善生活方式以及接受合理的药物治疗来减缓腹主动脉瘤进展，预防其破裂[2]。腹主动脉瘤患者除了存在瘤体破裂的风险外，往往还合并较高心脑血管事件发生风险，有研究表明，约45%的腹主动脉瘤患者最后死于心肌梗死或脑卒中[6]。基于以上事实，腹主动脉瘤药物治疗的主要目的有二：（1）延缓瘤体扩张速度、降低破裂风险；（2）降低整体心血管事件发生风险。目前关于腹主动脉瘤药物治疗方面的研究不少，但疗效争议很大。现综述近几十年来的研究现状及未来探索方向，供临床决策参考。

1 腹主动脉瘤的病理生理

腹主动脉瘤的具体发病机制目前尚未完全研究清楚，但通常认为主动脉炎症、平滑肌细胞凋亡、细胞外基质降解和氧化应激等可能参与其中，另外，感染和结缔组织疾病可能也与腹主动脉瘤的发生发展有关[7]。

腹主动脉瘤的发病过程主要包括以下三个阶段：（1）发病早期即血管中膜层弹力蛋白丢失期：在某些因素的作用下，血管平滑肌细胞激活，血管壁淋巴细胞浸润，进而引起基质金属蛋白酶（MMP）表达增多，最终造成血管中膜层弹力蛋白逐渐丢失。该机制的触发可能与肺炎或自身免疫性疾病等有关；（2）发病中期即血管纤维化代偿期：血管壁弹力蛋白丢失后，弹性纤维代偿性增生，同时可伴有胶原蛋白的沉积；（3）发病后期即血管壁扩张破裂期：在血流剪应力、氧化应激和血管局部炎症等作用下MMP表达增多，造成MMP与其抑制物严重失衡，从而引起血管壁的扩张和破裂[8,9]。

2 腹主动脉瘤的药物治疗

2.1 抗高血压药物

指南推荐：对于伴有高血压的腹主动脉瘤患者，一旦诊断应立刻采取降压治疗，通过合理的治疗将血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以内，以减少心血管事件的发生[2]。目前血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂（ACEI/ARB）和β受体阻滞剂在腹主动脉瘤治疗中研究较多。

2.1.1 ACEI/ARB

ACEI/ARB用于治疗腹主动脉瘤，不仅有降压作用，还具有逆转血管内皮功能紊乱、减缓动脉粥样硬化进程、以及直接抑制心血管病理性重塑的功能。肾素血管紧张素系统（RAS）的主要效应肽AngⅡ可通过增加白细胞黏附分子和趋化因子等发挥促炎症作用，从而促进腹主动脉瘤的发生。此外，Ang II受体1（AT1）也被认为与腹主动脉瘤发病过程中弹性蛋白丢失、平滑肌细胞凋亡及巨噬细胞浸润等相关[10]。因此减少Ang II的产生和阻断AT1被认为是治疗腹主动脉瘤的重要靶点。

Xiong等[11]在动物研究中发现，培哚普利可通过抑制炎症细胞浸润、内膜增厚以及血管壁中膜弹力蛋白丢失，阻止腹主动脉瘤的形成以及减缓瘤壁的扩张速度。Alsac等[12]在腹主动脉瘤小鼠模型中也发现，培哚普利可抑制MMPs的表达，从而延缓腹主动脉瘤的扩张。最近，Seto等[13]还证实肾素直接抑制剂阿利吉仑可显著减慢腹主动脉瘤的扩张速度和动脉粥样硬化进程。

虽然目前大量的基础实验证实ACEI/ARB可能是治疗腹主动脉瘤的有效药物，但相关临床研究得出的结论却是矛盾的。Hackam等[14]一项回顾性研究发现，在65岁以上腹主动脉瘤患者人群中，服用ACEI可增加腹主动脉瘤的稳定性，降低腹主动脉瘤破裂的风险，且该作用独立于降压作用之外。但Sweeting等[15]一项纳入1 701例腹主动脉瘤患者的前瞻性研究却发现，ACEI不但不具有延缓腹主动脉瘤进展的作用，反而会加快其发展。此外，Kokje等[16]一项系统综述发现，目前大多数研究并不能证实ACEI/ARB具有减缓腹主动脉瘤扩张速度的作用，这其中不乏一些样本量大、前瞻性研究。

另外，腹主动脉瘤患者合并冠心病的比例较高，约1/3的腹主动脉瘤住院患者伴有症状性冠心病，20%的患者10年内会出现心血管事件[17]。Kristensen等[18]一项全国性的队列研究表明，接受ACEI或ARB治疗的腹主动脉瘤患者，相比于未接受该类药物治疗的患者，死亡率可明显降低。由于ACEI/ARB在延缓动脉动脉粥样硬化进程中具有重要的作用，因此ACEI/ARB在预防腹主动脉瘤患者心血管事件发生方面可能具有重要的作用。

ACEI/ARB在治疗腹主动脉瘤方面机制研究较为清楚，虽然目前关于其能否有效治疗腹主动脉瘤存在一些分歧，但不能就此否定它们的作用，后期需要进一步的临床研究加以证实。

2.1.2 β受体阻滞剂

早期动物研究发现β受体阻滞剂可通过降低血压和抑制基质蛋白降解来抑制腹主动脉瘤的扩大。Gadowski等[19]在一项回顾性研究中发现，β受体阻滞剂可显著地降低腹主动脉瘤扩张速度。然而，Rughani等[20]一项Meta分析却表明，普萘洛尔治疗腹主动脉瘤的作用非常小，并且普萘洛尔在受试者中的耐受性差，脱失率高达40%，该研究不推荐普萘洛尔用于腹主动脉瘤的治疗。另一项Meta分析还发现血压与腹主动脉瘤的发展没有直接的关系，但血压升高与腹主动脉瘤的破裂关系密切，严格地控制血压对于预防腹主动脉瘤破裂有重要的意义[21]。

关于β受体阻滞剂是否能降低腹主动脉瘤患者心血管事件发生率也存在争议。早期DECREASE研究[22]表明，对于行血管外科手术的患者，围术期使用比索洛尔可降低心血管事件发生率。但一项随机对照试验却表明在腹主动脉瘤患者中使用美托洛尔并不能减低全因死亡率、腹主动脉瘤相关死亡率以及非致死性心血管事件发生率[23]。另外，Scali等[24]一项回顾性研究也发现β受体阻滞剂不能改善腹主动脉瘤患者的临床结局，甚至可能会增加不良事件的发生，如心肌梗死。

β受体阻滞剂在抑制腹主动脉瘤扩张方面可能作用不明显，但对于降低心血管事件发生率可能有一定的作用。因此美国心脏病学会/美国心脏病协会（ACC/AHA）指南推荐[25]：对于合并高血压、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的腹主动脉瘤患者，为减少相关不良心血管事件发生，可适当地使用β受体阻滞剂。

2.2 他汀类药物

目前他汀类药物在腹主动脉瘤患者中运用较为广泛，该药物不仅可以降低血脂水平，还可以减缓腹主动脉瘤患者动脉粥样硬化的进程，降低不良心血管事件发生的风险。他汀类药物治疗腹主动脉瘤的机制主要包括：抗炎、抗氧化、减少MMP分泌。

在动物研究方面，Golledge等[26]研究发现，腹主动脉瘤小鼠服用辛伐他汀后，瘤体直径可缓慢缩小，并且MMP-9的表达明显被抑制。Takahashi等[27]在大鼠中也发现，阿托伐他汀可通过抑制Rho激酶活性和减少MMP-12的表达，抑制Ang II介导的腹主动脉瘤形成。

在临床研究方面，Periard 等[28]一项纳入589例腹主动脉瘤患者（瘤体直径25～55mm）的回顾性研究发现，与对照组相比，服用他汀类药物组动脉瘤扩张速度可减少1.5 mm/y。Karrowni等[29]一项回顾性研究也有类似结果：服用他汀类药物的患者与不服用他汀类药物的患者相比，动脉瘤扩张速度可降低2.3 mm/y。然而，Ferguson等[30]一项纳入652例腹主动脉瘤患者前瞻性研究却没有得出以上结论，发现他汀类药物和血脂水平与腹主动脉瘤的扩张并没有显著的关系。

近期Takagi等[31]一项关于他汀类药物治疗腹主动脉瘤的Meta分析表明，他汀类药物在预防直径＜55 mm的腹主动脉瘤进一步扩张方面效果明显，可一定程度地减缓腹主动脉瘤的进展，应在腹主动脉瘤患者中常规使用。

在降低心血管事件发生率发面，de Bruin等[32]一项随机对照试验表明腹主动脉瘤开放手术或腔内治疗前进行他汀类药物治疗，可降低心血管相关死亡，提高患者的远期生存率。Kertai等[33]还发现腹主动脉外科手术后，长期使用他汀类药物，可降低全因死亡率和心血管死亡率。尽管多项研究证实他汀类药物对于降低腹主动脉瘤患者心血管事件发生率有积极作用，可最近de Martino等[34]一项回顾性研究却发现，腹主动脉瘤患者术前使用他汀类药物并不能降低心肌梗死发生率和死亡率。

总之，他汀类药物在抑制腹主动脉瘤扩张和降低心血管事件发生率方面可能都有重要的作用。因此指南也推荐[2]，腹主动脉瘤患者应常规接受他汀类药物治疗，以减少不良心血管事件的发生。

2.3 抗血小板药

腹主动脉瘤通常会伴有附壁血栓形成，血栓大小往往与瘤体直径大小有关。血栓形成后会产生大量的炎性细胞、蛋白水解酶以及促炎性细胞因子，从而加快腹主动脉瘤发展的进程。Lindholt等[35]一项纳入148例腹主动脉瘤患者的队列研究显示，直径在40～49 mm之间的腹主动脉瘤患者服用阿司匹林，能一定程度减缓瘤体的发展速度，而对于动脉瘤直径＜40 mm的腹主动脉瘤患者，服用与不服用阿司匹林并没有差别。Karlsson等[36]一小样本量的随机对照试验表明，101例服用阿司匹林的腹主动脉瘤患者瘤体平均增长率为1.8mm/y，未服用阿司匹林的腹主动脉瘤患者为2.6mm/y，差异具有统计学意义，阿司匹林可减缓腹主动脉瘤的发展进程。然而Ferguson等[30]一项313例的队列研究却没有得出抗血小板治疗能有效治疗腹主动脉瘤的结论。

关于抗血小板治疗是否能降低腹主动脉瘤患者心血管事件发生率，也开展过几项研究。一项Meta分析表明，对于心血管疾病高危患者进行抗血小板治疗，可降低死亡、心肌梗死以及脑卒中等不良事件的发生率[37]。Parr等[38]一项前瞻性队列研究发现，腹主动脉瘤患者瘤体内血栓大小与心血管事件发生率（脑卒中、心肌梗死和心血管相关死亡等）和瘤体的扩张速度呈正相关，抗血小板治疗可能能使腹主动脉瘤患者获益。另外，相关研究还表明血栓相关产物（纤维蛋白原和D-二聚体）会增加血液循环中白细胞的活性，加快动脉粥样硬化进程，从而增加心脑血管事件发生的风险[39]。尽管抗血小板治疗被认为与降低心血管事件发生率关系密切，但De Martino等[34]却在一项回顾性研究中并没有发现抗血小板治疗具有降低腹主动脉瘤患者心血管相关事件发生风险的作用。

总之，抗血小板药物对于减缓腹主动脉瘤的扩张速度可能有效，但需要大规模的临床研究加以证实。另外，抗小血板药物对于预防腹主动脉瘤患者心血管事件的发生可能也具有重要的作用。

3 总结

腹主动脉瘤是一种较为常见的主动脉退行性疾病，与遗传和环境危险因素等相关。小直径的腹主动脉瘤不应积极修复，而应该接受合理的药物治疗，控制相关的心血管疾病危险因素，以降低瘤体破裂和不良心血管事件发生风险。

ACEI/ARB目前还没有令人信服的证据表明它们可以减缓腹主动脉瘤的进展，但可用于心血管疾病的二级预防。β受体阻滞剂治疗腹主动脉瘤的作用较小，且存在一定的副作用，因此不推荐腹主动脉瘤患者常规服用β受体阻滞剂，但对于合并其他心血管疾病的腹主动脉瘤患者，可以适当使用。他汀类药物可能是治疗腹主动脉瘤的有效药物，对于保守治疗的腹主动脉瘤患者以及需要手术干预的腹主动脉瘤患者均可考虑使用他汀类药物。抗血小板药物治疗腹主动脉瘤目前研究还不够充分，其确切的疗效还需进一步临床研究去证实，小剂量使用可减少不良心血管事件的发生。

目前，腹主动脉瘤药物治疗的相关证据大多来源于动物研究和临床回顾性研究，未来应开展更多的大规模、前瞻性随机对照试验，进一步证明药物与腹主动脉瘤的作用关系，以期更好地指导临床工作。

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100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

熊洪亮 硕士研究生 主要从事顽固性高血压及外周血管疾病研究 Email:xhlcmu@163.com 通讯作者:蒋雄京 Email：jxj103@hotmail.com

R541

A

1000-3614（2017）12-1243-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 12.027

2017-02-19）

（编辑：曹洪红）