狼疮脑病的临床治疗概述*

罗 靓 指导 何 英

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

·综 述·

狼疮脑病的临床治疗概述*

罗 靓 指导 何 英

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016）

狼疮脑病（NP-SLE）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，其表现多样，进展快速，预后极差。本文回顾性分析了近10年来相关文献中治疗该病的主要方法和取得的疗效，大量研究表明中西医结合治疗NP-SLE效果显著，中西结合治疗或成为治疗NP-SLE的有效途径。

狼疮脑病 临床治疗 中西医结合 综述

系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因尚未完全明确，可累及全身各脏器和组织的自身免疫性疾病，当SLE患者出现中枢神经系统的神经、精神症状时称为狼疮脑病（NP-SLE），常常危及患者生命。由于NP-SLE表现的多样性和隐匿性，至今仍无统一的诊断标准［1］，预后极差。2010年欧洲抗风湿联盟（EULAR）对NP-SLE治疗推荐，建议使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂。目前西医治疗NP-SLE取得了一定效果，但是激素和免疫抑制剂的副作用较多，复发率较高。2014年国际系统性红斑狼疮工作组提出了SLE达标治疗的11条建议，强调尽可能减少或停用激素，减少SLE的脏器损伤、改善SLE的长期预后。中西医结合治疗有其独特的优势和方法，既能减轻单纯应用西药带来的副作用，又能提高疗效，近年来取得了较大进展。本文将近年来NP-SLE的临床治疗概述如下。

1 NP-SLE的西医治疗

1.1 激素治疗 激素是治疗狼疮的首选药物，其具有强大的抗炎作用，不仅能帮助恢复血脑屏障功能，调节血液循环，还能促进脑水肿的消散［2］。当 SLE出现明显精神症状或各种狼疮危象时，必须使用大剂量糖皮质激素冲击治疗才能有效控制病情［3］。郑一诫［4］通过实验研究表明，糖皮质激素能够影响micro RNAs在脂多糖诱导的巨噬细胞炎症反应中的表达，在一定程度上抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，进而发挥免疫抑制作用。及时给予大剂量激素冲击治疗才能挽救患者生命。

1.2 糖皮质激素联合免疫抑制剂 对于NP-SLE癫

痫发作和出现明显精神症状等急性爆发性的危重狼疮，常采用大剂量激素联合免疫抑制剂控制病情。常用于控制NP-SLE的免疫抑制剂主要有环磷酰胺、环孢素、霉酚酸酯等。Roccatello等［5］通过观察随访7例NP-SLE患者服用激素和环磷酰胺后症状、体征、实验室指标的变化，发现通过12个月联合治疗，患者神经症状好转，狼疮活动性评分由治疗前平均17.3分降低为平均3.1分，血沉、抗双链DNA抗体水平明显降低，同时C3、C4明显升高，研究结果显示，糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用可显著降低狼疮活动度评分及抗双链DNA抗体水平，改善狼疮精神症状，能较快的控制病情。

1.3 生物制剂 生物制剂可抑制补体与沉积、阻断T细胞活化、诱导T细胞耐受，从而抑制细胞因子产生、阻断T-B细胞的相互作用，有效抑制免疫反应。在疾病的缓解期，生物制剂常与免疫抑制剂联用。近年来常用生物制剂以利妥昔单抗为代表。Dal FEra等［6］认为，利妥昔单抗（美罗华）能改善狼疮性脑病的病情，尤其是急性意识模糊状态，认知功能障碍，精神病和癫痫发作，且环磷酰胺和利妥昔单抗在SLE的治疗上具有协同作用。刘彦琴等［7］采用利妥昔单抗联合甲泼尼龙，环孢素方案治疗NP-SLE患者，观察患者精神神经症状及血红蛋白、肌酐、抗核抗体、免疫球蛋白动态变化，发现治疗后患者精神症状较前明显改善，神经功能及上述实验室检查指标逐渐恢复正常，总有效率为100%（5/5），指出免疫抑制剂协同小剂量妥昔单抗在NPSLE的治疗上取得满意疗效。但在临床治疗中，有部分患者出现皮疹、心悸、腹泻等副反应。

1.4 丙种球蛋白 免疫球蛋白（IVIG）中含有多种抗异型抗体，能够灭活参与免疫反应的多克隆性B淋巴细胞和活性T细胞，中和病理性抗体，减少血循环中自身抗体的滴度，抑制自身抗体产生。临床上常采用静脉注射大剂量丙种球蛋白联合激素等冲击治疗NP-SLE。陈京雁［8］用激素联合丙种球蛋白及环磷酰胺治疗NP-SLE患者40例，在急性期用甲泼尼龙和丙种球蛋白冲击治疗，评估患者病情稳定后加予环磷酰胺，观察患者临床表现、免疫学、脑脊液、血尿常规、头颅CT、MRI及脑电图检查等变化情况，发现经上述方案治疗，大部分患者症状、体征较前好转，相关检查指标趋于正常，总体有效率达92.50%（37/40）。近年的临床实践发现，丙种球蛋白联合糖皮质激素及环磷酰胺使用还能有效降低患者感染几率。

1.5 鞘内注射 曾卫东［9］将40例NP-SLE患者随机平分为研究组与对照组，研究组在常规甲基泼尼松龙冲击治疗基础上行甲氨蝶呤-地塞米松鞘内注射，对照组采取甲基泼尼松龙联用环磷酰胺方案，结果显示研究组血沉、脑脊液压力、脑脊液蛋白、SLEDAI指标较对照组均明显下降，临床疗效总有效率达85.0%（17/20），上述观察指标及总有效率明显优于对照组（P＜0.05），且无严重的不良反应。Wang等［10］对36例有神经精神症状的SLE患者和36例无神经精神症状的SLE患者，同时应用甲基强的松龙静滴联合甲氨蝶呤、地塞米松鞘内注射治疗，发现两组患者狼疮活动度评分、血沉、脑脊液压力、抗核抗体、抗双链DNA水平均有显著降低（P＜0.05），有精神症状患者总有效率为88.90%，对比无精神症状患者有效率，具有统计学差异（P＜0.05），并发现上述治疗方案能特异性降低NPSLE患者的Anti-NR2抗体水平，减缓及减少其通过破坏的血脑屏障进入脑内的速度和数量，从而改善患者认知功能障碍、记忆力减退等症状。Merrill等［11］研究也表明，对于不耐受糖皮质类激素治疗的CNS-SLE患者，鞘内注射甲氨蝶呤效果显著。但是笔者在临床观察中发现，个别患者使用鞘内注射甲氨蝶呤后出现发热、头痛、恶心等副作用，对于这类患者，可单独鞘内注射地塞米松10 mg。

1.6 血浆置换 血浆置换可以清除血浆中免疫球蛋白，循环免疫复合物，游离的抗体和补体成分，降低血浆抗体滴度，改善网状内皮系统吞噬功能，从而稳定病情。宋晓莉［12］通过对26例难治性狼疮患者经血浆置换后症状及重要实验室检查的记录和观察发现，经血浆置换治疗后各患者在临床症状体征上均有不同程度好转，其中6例NP-SLE的患者癫痫样症状消失，停止抽搐。但由于基层医院相关医疗设施尚不完备，该项治疗难以进行大范围推广。

1.7 其他 在治疗NPSLE患者过程中，首先应明确并治疗相关诱发因素，如高血压、药物反应、代谢性异常或感染等。如无明显禁忌证，应考虑对症治疗，如抗癫痫、抗抑郁或抗精神疾病等［13］。对传统免疫抑制剂，激素等治疗无效的危重患者可以采用人造血干细胞移植重塑造血系统和免疫系统以缓解病情。在临床实践中，由于医院条件、患者经济原因等限制，现阶段接受人造血干细胞移植的患者仍占少数。

2 NP-SLE的中西医结合治疗

2.1 病因病机 本病在中医学中没有专属的病名，但根据其焦虑、头痛、抑郁、癫痫等症状可将其归属于“癫症”“狂症”“痫症”“郁症”“头痛”“眩晕”等范畴。《难经·二十难》云“重阴者癫”“重阳者狂”。故本病表现为癫，狂症者，皆因阴阳失调，损及脏腑，进而产生气滞、痰结、瘀血、郁火等引起神志异常。陈无择《三因极一病方论·癫痫叙论》亦云“癫痫病，皆由惊动，使脏气不平，郁而生涎，闭塞诸经，厥而乃成”。强调多种因素导致脏气不平，阴阳失调，神乱而病。故本病表现为痫症者，其病因或可责之于脏腑失调而致痰浊阻滞，气机逆乱。《医学衷中参西录·人身神明诠》曰“脑中为元神，心中为识神。元神者，藏于脑，无思无虑，自然虚灵也。识神者，发于心，有思有虑，灵而不虚也”。综上所述，笔者认为本病之因在于风、火、痰、瘀、气等病理因素客于元神之府，蒙蔽清窍，扰乱神明则心神不安，神明失守，发为精神错乱，狂躁不安，意识丧失，情志抑郁，行为异常等诸症。

2.2 中药制剂动物实验及应用研究 张春兵［14］、王佳［15］等通过研究中药制剂醒脑静对SLE小鼠继发NP-SLE进程的干预机制，发现醒脑静能改善模型小鼠脑部水肿、炎症、出血等症状，增强记忆能力；通过调控脑组织中VCAM-1蛋白的表达水平，干预SLE小鼠继发NPSLE的进程。说明醒脑静或可在一定程度上阻断或延缓SLE继发NP-SLE的进程。尹园园等［16］认为醒脑静注射液有行气活血、化瘀镇痛、开窍醒脑之效，对中枢神经系统起双向调节作用。但醒脑静的具体作用机制还有待进一步研究。

2.3 中医辨证分型治疗 边天羽［18］以临床表现为依据将NP-SLE分为肝阳上亢、肝火痰热、气血炽热、肝郁气滞血瘀、阴阳俱虚5型，分别采用天麻钩藤饮加减、龙胆泻肝汤合涤痰汤加减、气血两燔方加减、狼疮2号方、地黄饮子治疗，并随症加减：有蛋白尿者加白茅根、金樱子、荠菜花；尿素氮升高者加六月雪、土茯苓、芒硝、大黄；有胸水的加葶苈子、紫苏子、白芥子；胁痛腹胀泛恶加姜半夏、陈皮、炒竹茹；关节痛者加秦艽、威灵仙、虎杖；伴腹水者加大腹皮、防己；夜眠不安加夜交藤、炒枣仁；头痛加菊花、藁本、白芷；口干唇燥可加沙参、石斛、白茅根；苔黄腻需加栀子、黄柏、蒲公英。牛明珍［19］认为NP-SLE皆因热毒攻脑，阴阳气血逆乱，脏腑经络闭阻，而致脑髓受损，故治宜用清脑熄风法，予紫石英、磁石、僵蚕、远志、半夏、紫贝齿、桑叶、桑枝、生地黄、钩藤、桑葚子、菊花、石菖蒲、白蒺藜、地龙等药物，并随症加减以达其清脑熄风，豁痰开窍，养阴清热之效。朱月玲等［17］认为本病初期患病者多为肾虚、热毒、瘀血等交织，为虚实兼夹之征，辨为肾虚阴亏证，治疗宜用滋阴之法，方用青蒿鳖甲汤加减。而狼疮日久，肾虚阴亏，脏腑虚弱，则痰浊生，继而阴亏血少，肝风内动，风痰留滞脑窍，加之激素及免疫抑制剂作用，致肝主筋功能失司者，辨为风痰闭窍证，治疗宜用涤痰开窍法，方选天麻钩藤饮合牵正散加减。中医治疗既能扶正又能祛邪，一方面调理气血阴阳，改善内环境，减轻内脏损害，减少感染、胃肠道刺激等并发症，提升人体正气；一方面增强疗效，减少复发反弹，有效稳定病情。

3 中医药联合西药治疗

燕丽君等［20］将NP-SLE患者70例随机分为两组，对照组给予甲泼尼龙琥珀酸钠+环磷酰胺静脉滴注；观察组患者在对照组治疗基础上加予注射用灯盏花素50 mg静脉滴注。结果显示两组患者治疗后SLEDAI评分、IL-6、IL-1β、IL-8、IFN-γ较同组治疗前均明显降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的神经，精神症状发生例数少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。可得出灯盏花素联合双冲击疗法对 NP-SLE疗效显著，可降低SLEDAI评分，改善神经、精神症状。罗东萍［21］、李志来［22］亦认为灯盏花素协同糖皮质激素在NP-SLE的治疗上具有显著的优越性，且副作用较单纯使用激素小。许冰等［23］采用鞘内注射甲氨蝶呤，地塞米松协同激素，免疫抑制剂加之中医药治疗（包括：辨证使用中药方剂黄连温胆汤加减、星蒌承气汤加减；中成药醒脑静、安宫牛黄丸；针刺水沟、合谷、太冲、丰隆、十二井、足三里、百会、四神聪等穴位）10余例NP-SLE患者，总有效率为100%。李彩林等［24］将收集的NP-SLE所致头痛患者随机分为对照组和观察组，所有患者均给予甲强龙，甘油果糖注射液静滴，观察组加予头痛宁胶囊口服治疗。结果显示：在改善NP-SLE引起的头痛症状的治疗上，观察组的总有效率明显高于对照组（P＜0.05），且根据两组监测的血常规、肝肾功能可知，头痛宁未增加药物的副作用。

4 问题与展望

Wang等［25］对近年来36项关于狼疮流行病学的研究，超过20000例中国狼疮患者进行了统计分析，发现在2179例死亡患者中，感染、肾损伤、心血管损伤、NP-SLE为死因的前4位，其中NP-SLE死亡率占统计狼疮死亡患者总数的13．80%。NP-SLE仍然是威胁患者生命的危重疾病。

目前西医治疗具有诊疗规范、针对性强、能快速有效控制病情的优点，但其药物副作用和耐药性却在极大程度上影响了疗效和患者生活质量。中医治疗虽然副作用小，但起效慢，各家治法各异、缺少统一的诊疗规范成为制约中医广泛应用的因素。而中西医结合治疗能将两者优势互补，不但能快速改善症状、挽救生命，还能巩固疗效、减少副作用及并发症，最终延长缓解期时间，提高生活质量，降低死亡率。鉴于中西医结合在目前NP-SLE治疗上占据有利形势，或可成为治疗NP-SLE的有效途径。

然而，中西医结合治疗NP-SLE依旧存在很多问题：1）中医疗法讲求整体观念和辨证论治，对不同的个体，不同医者治法、用药难以统一。2）西医疗法长期应用易降低机体免疫力，诱发感染等，且撤减药物易致病情反复。3）中医疗法方式众多，其中中药剂型也呈多样化，但对于何种方式、剂型疗效较好，仍无相关动物实验及临床研究结果支持。针对以上问题，我们需要借助现代医学的研究手段，进行多角度（单药、复方）的临床药理研究，以期明晰中医药治疗NP-SLE的机制，同时制定统一的中西结合诊疗规范，在随机，多中心，双盲的大样本临床观察中检验疗效。

［1］ Tani C，Palagini L，Moraes Fontes MF，et al.Neuropsychiatric questionnaires in systemic lupus erythematosus［J］.Clin Exp Rheumatol，2014，32（5 Suppl 85）：S59-64．

［2］ 矫皑博.甲强龙冲击疗法治疗NP-SLE并支气管哮喘［J］.中国中医药咨询，2010，2（1）：160.

［3］ 栗占国，胡大一．风湿免疫内科［M］．北京：北京科学技术出版社，2010：69-103．

［4］ 郑一诫.糖皮质激素下调microRNA-155发挥抑炎作用的机制研究［D］.上海：复旦大学，2012.

［5］ Roccatello D1，Sciascia S，Rossi D，et al.Intensive shortterm treatment with rituximab，cyclophosphamide and methylprednisolone pulses induces remission in severe cases of SLE with nephritis and avoids further immunosuppressive maintenance therapy［J］.Nephrol Dial Transplant，2011，26（12）：3987-3992．

［6］ Dal FEra M，Wofsy D.Biologic therapy for systemic lupus eiythematosus［J］.Discov Med，2010，9（44）：20-23.

［7］ 刘彦琴，马丛丛，白颖，等.免疫抑制剂联合小剂量利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的疗效分析［J］.临床军医杂志，2014，42（9）：987-988.

［8］ 陈京雁.系统性红斑狼疮性脑病40例临床观察［J］.心脑血管病防治，2015，15（3）：250-251.

［9］ 曾卫东.神经精神狼疮采用鞘内注射甲氨喋呤-地塞米松的临床疗效观察［J］.当代医学，2014，20（36）：126-127.

［10］Wang J，Zhao Y，Zhang J，et al.Impact analysis of autoantibody level and NR2 antibody level in neuropsychiatric SLE treated by methylprednisolone combined with MTX and DXM intrathecal injection［J］.Cell Biochem Biophys，2014，70（2）：1005-1009.

［11］Merrill JT，Neuwelt CM，Wallace DJ，et al.Efficacy and safety of rituximab inmoderately-to-severely active systemic lupus erythematosus：the randotnized，double-blind，phaseⅡ/Ⅲsystemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial［J］. Rthritis Rlieum，2010，62：222-33.

［12］宋晓莉.血浆置换治疗系统性红斑狼疮26例的观察及护理［J］.哈尔滨医药，2012，32（1）：66-67.

［13］Bertsias GK，Boumpas DT.Pathogenesis，diagnosis and management of neuropsychiatric SLE manifestations［J］.Nat Rev Rheumatol，2010，6：358-367.

［14］张春兵，高峰.醒脑静干预SLE小鼠继发NP-SLE的实验研究［J］.南京中医药大学学报，2010，26（5）：362.

［15］王佳.醒脑静注射液对MRL/lpr狼疮模型小鼠继发NPSLE的影响及相关机制研究［D］.南京：南京中医药大学，2011.

［16］尹园园，郭昊睿，马晨铭，等.醒脑静注射液治疗肝火上炎头痛的应用［J］.中国中医药现代远程教育，2016，14（1）：122-123.

［17］朱月玲，范永升.滋阴涤痰开窍法治疗NP-SLE体会［J］.山东中医杂志，2013，32（9）：642-643.

［18］李正风，丁素先，王红梅.边天羽治疗SLE脑病后遗症经验［J］.山东中医杂志，2015，34（4）：298-299.

［19］牛明珍.清脑熄风法治疗狼疮性脑病验案举隅［J］.甘肃中医，2009，22（4）：40-41.

［20］燕丽君，石哲群，张鸽，等.灯盏花素联合双冲击疗法治疗NP-SLE的临床观察［J］.中国药房，2015，26（27）：3779-3781.

［21］ 罗东萍，刘秀梅，郝轶群，等.灯盏花素联合糖皮质激素治疗NP-SLE疗效观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（3）：373-374.

［22］李志来.灯盏花素协同糖皮质激素对NP-SLE的临床治疗［J］.中外医疗，2015，34（1）：123-124.

［23］许冰，王玲玲，王占奎.鞘内注射结合中医疗法治疗NPSLE2例［J］.四川中医，2012，30（10）：126-127.

［24］李彩林，周文远.头痛宁胶囊治疗狼疮性脑病所致头痛临床观察［J］.中国中医急症，2012，21（12）：2028-2029.

［25］Wang Z，Wang Y，Zhu R，et al.Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China：a systemicreview of observational studies［J］.Medicine（Baltimore），2015，94（17）：794.

R593.24+1

A

1004-745X（2017）01-0091-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.01.028

2016-06-13）

重庆市卫生局中医药科技项目（2009-2-51）