X连锁凋亡抑制蛋白与肿瘤关系的研究进展

王振冉

（桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001）

X连锁凋亡抑制蛋白与肿瘤关系的研究进展

王振冉

（桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001）

XIAP（连锁凋亡抑制蛋白）是凋亡抑制蛋白家族中最强的内源性的抑制因子，其可以通过不同的信号转导通路及调控相关凋亡蛋白酶的表达产生抗凋亡作用。研究发现其与肿瘤的发生、发展有着密切的关系，已经成为许多肿瘤的治疗靶点。凋亡抑制蛋白家族的组成成分是细胞内源性的凋亡抑制蛋白，目前，共发现有16种此类蛋白，其中的8个是人类的IAPs家族成员：它们是XIAP、c-IAP1、c-IAP2、神经凋亡抑制蛋白、存活素、BRUCE、ML-IAP、ILP-2等。XIAP是IAPs家族中最具有效力的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的抑制物，具有极强的抗凋亡作用。

XIAP；肿瘤

细胞的凋亡对机体的内环境稳态有着重要的作用，并且肿瘤的发生、发展与其有密切的关系，本文就XIAP与肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 XIAP的基本结构和表达方式

XIAP基因可编码497个氨基酸，相对分子质量为57 kD。此外XIPA是由两个特征性的结构域组成：一是位于N-末端的BIR1～BIR3的杆状病毒IAP重复序列；二是位于C-末端的RING 锌指结构域，由基因的四个开放阅读框转录翻译而成，XIAP在多种肿瘤细胞株及肿瘤组织中高表达，并肿瘤的化疗抵抗也与其相关。

2 XIAP的生物学特性

XIAP蛋白的功能区主要是位于N-端的三个BIR结构域（BIR1-3）。研究表明BIR-1调节细胞凋亡很可能是通过NF-κB信号通路完成的。而BIR1、BIR2则是通过影响凋亡蛋白3、7、9的释放而产生抗凋亡作用的，而且BIR1、BIR2相互之间存在协同作用。XIAP另一个重要的结构域为位于C-端的RING锌指结构域，该结构域除了具有维持XIAP本身的稳定性外，还可以诱导凋亡蛋白3的降解，从而达到抗凋亡作用。

研究表明XIAP还可以使caspase-3、caspase-9及内源性XIAP抑制剂-Smac降解，从而使XIAP的抗凋亡作用增强。而Smac可以通过BAX途径对抗XIPA的抗凋亡作用，而且肿瘤细胞中低表达Smac很可能与肿瘤细胞耐药性密切相关。进一步研究证实XIAP抑制细胞凋亡的另一个途径是通过受体介导的细胞信号传导，其可以通过增加IκB降解，进而使其降低抑制NF-κB的活性而达到抗凋亡目的，同时NF-κB反过来又可以增强XIAP的表达。

TNF信号转导途径是否与XIAP抗凋亡有关一直存在争议。有研究表明XIAP是其他TNF受体家族诱导的细胞凋亡的重要因素，这些受体有TRAIL及CD95。上述研究表明XIAP在诱导细胞凋亡方面起着至关重要的作用，但它并不是药物抗性因子。与此同时，研究发现，细胞凋亡阈值会通过XIAP的靶向治疗药物的而明显降低。由此可见，细胞的凋亡耐受选择性机制增强，XIAP表达增强，并且影响肿瘤药物抗性。

3 XIAP与肿瘤的关系

XIAP在多种人体细胞中均有表达，并且在肿瘤细胞表达比其他细胞异常增高，而在正常组织中表达却水平较低。Tamm等通过研究60多种人类肿瘤细胞，结果发现XIAP在蛋白质水平表达和mRNA水平表达是不同的，因此可以推测XIAP表达存在转录后再调节现象，但这一结论没有得到进一步证实。Shiraki等研究表明，XIAP在肝癌细胞中过表达，但在正常肝细胞中低表达，并且肿瘤凋亡指数下降幅度越大，在肝癌细胞中表达明显增强，但肿瘤的增殖与其没有关系，抑制XIAP的表达后可诱导肝癌细胞凋亡。蔡真等通过XIAP基因的检测的方法对骨髓增生异常综合征（MDS）患者进行研究，结果发现XIAP的表达强度在低危组明显低于高危组。目前XIAP对乳腺癌的研究有了较为有意义的发现，研究发现基底细胞样乳腺癌患者中，如果XIAP表达增高，肿瘤复发的风险明显增加，表明XIAP很可能成为乳腺癌复发的预测指标。而Flanagan L等研究也证实了高表达XIAP的直肠癌患者术后对放疗出现明显的抵抗现象。在对甲状腺乳头状癌的研究中发现高表达XIAP的患者预后明显比低表达患者预后差，应用XIAP抑制剂作用于甲状腺癌细胞在体内体外均可以抑制癌细胞的生长。Zhao等的研究也有类似发现，当抑制XIAP的表达后可以大大促进卵巢癌细胞的凋亡。因此，XIAP蛋白对肿瘤的发生和发展起着决定性的作用，可在肿瘤的早期诊断中应用，成为肿瘤标志物之一。

4 抗XIAP药物的研究进展

XIAP已经被认定为治疗肿瘤的非常有效的靶点，目前的研究重点在于XIAP抑制剂的药物研究，这是一种新的抗肿瘤和克服肿瘤耐药的方法。尤其在近几年，许多研究已经肯定了SMAC样肽复合物具有破坏XIAP蛋白的作用和其作用的高效性。采用混合骨架的反义寡核苷酸AEG35156已进入临床试验，虽然有几个阶段由于严重的神经毒性，研究被终止，但在I/II期试验有效抑制了AEG35156细胞 XIAP mRNA水平和诱导的白血病干细胞的凋亡。所有的II期患者显示AML干细胞发生了显著凋亡。

综上所述，XIAP在多种肿瘤细胞中存在高表达，但由于它的抗凋亡作用，促使肿瘤细胞的凋亡受到抑制，从而肿瘤细胞恶性增殖，对化疗产生耐药。因此，研究XIAP作为新型抗肿瘤药物的研究靶点具有非常重要的临床意义，成为国内外学者的研究热点。

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A

1671-8194（2017）10-0034-02

广西自然科学基金项目（项目编号：2014GXNSFBA118192）