脑膜癌病的诊断治疗进展

郭小肃赵跃何俊瑛邹月丽卜晖

·综 述·

脑膜癌病的诊断治疗进展

郭小肃*赵跃*何俊瑛*邹月丽*卜晖*

脑膜癌病 诊断 治疗

脑膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC）是指各种恶性肿瘤转移至硬脑膜、软脑膜、脑脊液及蛛网膜下腔，一般脑和脊髓内并无瘤块，属于癌症患者晚期阶段严重的中枢神经系统（central nervous system，CNS）并发症[1]。大约10%～30%的实体肿瘤患者会发生CNS的转移，其中4%～15%表现为MC[2]。该病具有较高的病死率及致残率，预后极差，目前并无统一的治疗方法，多采取姑息治疗来缓解患者的病痛。近年来，由于实体肿瘤患者发病率的增高、全身癌症的有效治疗使患者的生存期延长、一些化疗药物难以进入CNS以及脑脊液细胞学和影像学诊断的不断进步使得MC发病率逐年升高。本文综述MC的诊疗进展以提高对此病的认识。

1 肿瘤病史及临床表现

MC常发生于原发癌症确诊后数月至数年不等，对于具有肿瘤病史且以神经系统症状就诊患者应警惕MC发生。MC早期CNS症状及体征不明显，容易与脑膜炎相混淆，同时许多患者既往未发现恶性肿瘤病史，而以CNS疾病的表现为首发表现，极易造成漏诊、误诊[3]。国内外有文献报道将MC误诊为结核性脑膜炎、鼻窦炎[4]、病毒性脑炎、结核性脑膜炎、脱髓鞘脑病[5]。

MC以中年发病居多，临床表现为头痛起病，持续性加重，并逐渐出现呕吐及眼底视乳头水肿、颅内高压、颈项强直和脑膜刺激征。卜晖等[6]对94例MC患者进行临床分析，发现以高颅压最常见（84%），其次为颅神经受损（44.7%），还可表现为意识不清（27.7%）、抽搐（26.6%）、认知功能障碍、肢体无力及麻木(5.3%)。因此，可将MC的临床表现分为脑症状、颅神经症状及脊神经症状，而脑症状及颅神经症状较常见。

2 脑脊液检查

卜晖等[6]对94例MC患者的脑脊液常规、生化进行分析，结果示不同程度的压力增高，其中大于300mmH2O患者57例（60.6%）。常规检查示细胞数增多者26例（27.8%）。生化检查示葡萄糖下降者40例（42.6%），蛋白升高者57例（60.6%）。LIU等[7]对34例经脑脊液细胞学检查确诊的MC患者脑脊液进行回顾性分析，发现21例颅压增高，23例白细胞增高，25例蛋白升高，17例糖含量降低，8例氯化物降低，所以总体来说，绝大多数患者出现白细胞及蛋白含量的升高。

目前认为，脑脊液中发现肿瘤细胞是MC诊断的金标准。LIU等[7]对经脑脊液细胞学检查确诊的MC 34例患者临床资料进行回顾性分析，32例在脑脊液初检中就查到肿瘤细胞(94.1%)。刘志辉等[8]报道的39例脑膜癌患者中，均在首次CSF细胞学检查中就发现肿瘤细胞。卜晖等[6]对94例MC患者的研究中首次细胞学诊断MC的阳性率达到90.4%。国外研究显示首次腰椎穿刺术检查脑脊液阳性率为50%，3次以上检查阳性率可提高至90%[9]。为了提高脑脊液细胞学诊断的阳性率，应尽可能做到：留取更多的脑脊液(＞10mL)；对标本进行快速处理；在神经功能损害或影像学显示异常部位留取标本；重复送检等[10]。

在国内外的一些实验室中脑脊液免疫细胞化学检测常联合应用癌胚抗原（CEA）和抗上皮膜抗原（EMA）两项指标，在很大程度提高了对可疑MC患者诊断的敏感性，提高了MC的早期诊断率。脑脊液细胞中与肿瘤相关的生物标志物也可用于MC的诊断，如乳酸脱氢酶(LDH)、β 2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶、α-胎蛋白以及β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)等[11]，但因其敏感性及特异性均较差，临床应用价值有限。研究与疾病进展相关的生物学机制及肿瘤转移的分子机制有助于识别新的生物标志物，以提高MC诊断的敏感性和特异性，这些标志物不仅是肿瘤负荷的标志，也可判定治疗反应[12]。与肿瘤细胞趋化相关的分子也可作为MC诊断的指标，这类分子包括CXCL-8、CXCL-10、CCL18及SDF-1等。在肿瘤转移的过程中，与血管生成相关的生物分子也起着重要的作用，包括血管内皮生长因子(VEGF)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)及抗凝血酶III等，其中最重要的是VEGF。研究发现VEGF不仅具有诊断价值，还具有预后价值，HERRLINGER等[13]发现在一些患者中VEGF水平可反映疾病的病程，经治疗后患者脑脊液中VEGF水平下降，而疾病复发时VEGF水平则上升。

3 流式细胞术

流式细胞术对于检测异常的单克隆B细胞是极其敏感的，相当于在总的淋巴细胞中能够检出0.01%的异常细胞。在一项包括51例新诊断和9例先前诊断为弥漫性大B淋巴瘤并具有中枢神经系统高度转移的患者的研究中，研究者利用流式细胞术检测异常细胞，发现其敏感性远远超过了脑脊液细胞学。对于B细胞淋巴瘤患者，是一种敏感的检测方法[14]。

4 分子生物学

当传统的脑脊液细胞学不能确诊时，通过PCR技术对肿瘤特异性的基因序列进行扩增，可以被用来检测脑脊液标本中较少数量的肿瘤细胞。一代测序被用来检测已知肿瘤的基因改变，目前已知癌变基因包括：KRAS（肺癌、结直肠癌）、EGFR（肺癌）、HER-2（乳腺癌）；VEGFR（结肠癌）、UGT1A1(白血病)、TUBB3(非小细胞肺癌)、BRCA1(卵巢癌)等。新一代测序技术（next generation sequencing，NGS）作为高通量测序，已被应用于液体活检技术。研究已经证实，癌细胞脱落的游离DNA是公认的肿瘤特异性生物标志物的重要来源。WANG等[15]利用对脑脊液肿瘤DNA（tDNA）目标区域测序和全基因组测序技术分析了35例中枢神经系统恶性肿瘤病例，发现了每种肿瘤的至少1种突变。利用这些特异性突变基因作为生物标志物，在74%（95%CI=57%-88%）的病例中检测到了脑脊液肿瘤DNA,这使得该检测有望成为MC患者的重要检测手段。另外，PENTSOVA等通过对53位怀疑或者确诊为中枢神经系统肿瘤的患者进行腰穿，提取脑脊液中的循环肿瘤DNA（cfDNA），对其进行341个肿瘤相关基因二代测序后发现这些患者的脑脊液存在临床相关基因突变，该研究结果证实液体活检可作为早期诊断及监测中枢神经系统肿瘤进展的手段[16]。

5 治疗

目前MC的治疗效果不佳，与治疗相关的副作用较大，并且无统一、标准的治疗方法。传统的治疗方法包括手术、放射治疗及化疗，其中化疗又包括全身化疗和鞘内化疗。治疗的目的是使患者获益，因此在制定治疗方案时，应综合考虑患者的身体状态、原发灶情况及先前抗肿瘤治疗的敏感性[17]。

5.1 外科手术治疗实施手术主要有两个目的：①通过头皮下埋藏Ommaya囊的方法，对患者进行脑室内化疗；②对于出现高颅压症状患者推荐进行脑室-腹腔分流术[18]。与传统的腰椎穿刺术相比，通过Ommaya囊行脑室内化疗，其操作简单、安全、痛苦小，而且能使化疗药物均衡地分布于蛛网膜下腔，此外，还可以增加给药频率，以建立脑脊液中化疗药的基础浓度[19]。对于脑脊液流动性受阻的高颅压患者，由于药物的清除延长，发生神经性毒副作用的风险增加，对于这些患者不应行脑室内化疗，而应进行局部放疗或脑室腹腔分流术[20]。对原发肿瘤应积极行手术治疗。

5.2 放疗放疗的主要目的是缓解症状、缩小肿块、解除脑脊液循环障碍等，因此，放疗常适用于以下三种临床情况：①对引起症状或疼痛的部位可行放疗，尤其对于止痛疗法或鞘内化疗失败的患者；②脑膜或脑实质存在肿块；③脑脊液流动性受阻[21]。然而，仅仅进行放射治疗未被证实可以延长患者的生存期。近期在一项非小细胞肺癌来源的125例MC患者的回顾性研究中，其中46例患者接受了全脑放疗，生存期并未有所延长[22]。此外，全脑放疗的急性副作用包括嗜睡及短暂性认知功能障碍。在长期生存的患者中可以观察到由脑白质变性所致的认知功能障碍或痴呆[23]。当进行大面积的放射治疗时，也可发生骨髓抑制[24]。

5.3 全身与鞘内化疗脑膜癌患者血脑屏障及血脑脊液屏障已破坏，经验性数据支持，单独全身化疗或联合鞘内注射能给患者带来潜在的益处。全身化疗对于脑脊液流动性受阻或具有肿块的患者以及全身疾病的治疗是有益的。鞘内化疗可以避开血-脑屏障以及血-脑脊液屏障的限制，被认为是治疗脑膜癌的可靠方法。但是由于鞘内化疗药物渗透进组织的能力较差(2～3mm)，因此对于具有肿块的脑膜癌患者，其疗效较差。一般鞘内化疗可分为3个时期：诱导期、巩固期及维持期。鞘内化疗可以延长患者的生存期，为治疗MC的主要方法，但也会出现一定的毒副作用，多与药物相关。最常见的毒副作用包括化学性蛛网膜炎，发生率为20%～40%。鞘内化疗可选择的药物很少，目前有四种药物被美国FDA允许鞘内注射：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体和塞替派[25]。应用最多的甲氨蝶呤属于抗叶酸类的代谢药物，可通过抑制二氢还原酶的活性以达到阻碍肿瘤细胞合成的效果。甲氨蝶呤脑室内化疗，药物在蛛网膜下腔隙的治疗浓度持续时间远大于全身化疗。据文献报道，目前关于甲氨蝶呤与其他药物或多种药物联合鞘内化疗对比的随机试验，在有效率方面无明显不同[26]。其他的新兴药物包括托泊替康、依托泊苷、氟尿苷、生物制剂白介素-22、激活淋巴细胞因子等。

5.4 免疫治疗干扰素-α具有免疫调节、抗增殖和抑制血管生成的生物学活性，因此对各种肿瘤都有适度的疗效[27]。同时，干扰素-α也是治疗MC的有效分子。阿地白介素(重组白介素-2)通过提高自然杀伤细胞的活性以及刺激干扰素-γ的产生来激活细胞毒性T细胞而具有抗肿瘤活性。阿地白介素已经单独或联合淋巴细胞激活的杀伤细胞来治疗来源于黑色素瘤或原发性脑肿瘤的脑膜癌患者。

5.6 靶向治疗近年来，分子靶向药物因其疗效确切、副作用小及耐受性好等优点在临床中得到广泛应用。其中，利妥昔单抗属于人类CD20单克隆抗体，对于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，是一种有效治疗药物。对于90%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤，细胞表面表达CD20，然而正常的脑组织却不表达。动物实验表明鞘内注射利妥昔单抗是安全、有效的。另外，对于HER2过度表达的乳腺癌来源的MC患者，曲妥珠单抗是一种不错的选择[28]。除此以外，其他的单克隆抗体仅对动物模型进行过试验，还未应用于人类。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）类药物在EGFR基因突变的肺癌患者中应用最广泛。最近一项研究发现，与吉非替尼相比，厄洛替尼渗透过脑脊液的能力较高，并且对于吉非替尼治疗无效的患者，仍然可以选择厄洛替尼进行治疗，因此推荐使用厄洛替尼治疗肺癌来源的MC患者[29]。EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶点。肺腺癌患者EGFR基因突变率在白种人群约为17%[30]，在亚裔和我国人群分别为51.4%[31]和50.2%[32]。 IPASS、 First- SIGNAL、 WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[11-15,17,19-20]均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者与标准的一线化疗方案相比，EGFR-TKIs在无进展生存期(Progression-free Survival,PFS)、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。一项全部纳入中国患者的IV期临床研究[21]显示，埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为56.3%。目前，通过二代测序发现脑脊液肿瘤DNA特异性靶药敏感基因突变并应用靶向药物对MC患者进行治疗，开辟了MC临床治疗的新思路。

6 总结

MC作为癌症患者的晚期阶段，早期诊断及积极的治疗对延长生存期、提高生存质量有重要意义。随着MC发病率的不断增高，其诊疗手段亦在快速发展，脑脊液细胞化学当前的研究已证实CNS肿瘤会释放tDNA到脑脊液中，这为我们开启了以脑脊液tDNA作为生物标志物的临床应用试验精准研究的大门。另外，分子靶向治疗的迅速发展为MC的个体化治疗带来了希望。

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R742(

2016-11-29）

A（责任编辑:甘章平）

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*河北医科大学第二医院神经内科（石家庄 050000）

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