帕利哌酮缓释片治疗伴肝损害及代谢异常精神分裂症1例

史军

·精神心理病例研讨专栏·

帕利哌酮缓释片治疗伴肝损害及代谢异常精神分裂症1例

史军*

帕利哌酮缓释片 精神分裂症 肝功能损害代谢

精神分裂症（schizophrenia）需要全程的长期治疗[1]。而抗精神病药物与肝损害之间存在关联[2]。国内有研究显示，抗精神病药物引起肝功能异常率约为25.3%[3]；而国外研究显示为5%～78%，中位数32%[2]。此外，代谢异常是使用抗精神病药物后的远期不良反应之一。精神分裂症患者代谢综合征的发病率显著高于非精神分裂症患者，精神分裂症患者代谢综合征的总患病率为32.5%[4]。因此，为患者选择肝功能影响轻、代谢风险小的药物具有重要意义。由于帕利哌酮极少经肝脏代谢（根据帕利哌酮缓释片产品说明书），并且相比利培酮和奥氮平，其对于体重等代谢指标的影响更小[5-7]，对已有肝损害和代谢异常的患者来说是个较好的选择。本文报道1例伴有肝损害和代谢异常的精神分裂症患者使用帕利哌酮缓释片治疗的情况，以期为临床应用提供参考。

1 临床资料

患者男性，23岁，未婚，在校大学生。2016年3月以“间断感到被议论、被洞悉6年，加重伴言行紊乱3月”主诉入院。患者2010年开始出现被议论感且学习能力下降，于2012年11月在山西医科大学第一医院精神科诊断为“偏执型精神分裂症”，给予阿立哌唑25 mg/d、氯硝西泮3 mg/d，住院治疗12 d。出院后患者休学在家间断服用中药（具体不详）治疗，被议论、被洞悉感等症状迁延不愈，伴情绪低落，兴趣减退。2013年8月，患者再次于我科住院治疗，给予奥氮平片20 mg/d、佐匹克隆片7.5 mg/d、氯硝西泮1 mg/d，行无抽搐电休克治疗6次，大部分症状得以控制（残留情感迟钝、乏力困倦、行为退缩懒散等症状）。患者3个月前因肥胖而中断服药。随后出现幻视、幻听，存在关系妄想以及被洞悉感和被控制感；言语紊乱，出现反复检查、反复思考等强迫症状；记忆力下降，注意力不集中；情绪不稳，心烦，坐立不安，易发脾气；头疼头闷，疲乏无力，学习成绩明显下滑，睡眠差。遂第三次于我科住院治疗。入院查体：体型肥胖，体重指数（body mass index，BMI）29.3 kg/m2，无其他异常体征。神经系统检查未见异常。精神检查：意识清晰，定向力完整，接触被动，谈话时注意力不集中、注意固定，对答尚切题，表情急躁，语量多，语速快，语调平和；存在幻听、幻视，思维略显松弛，存在关系妄想、被洞悉感、被控制感，存在强迫思维、强迫行为；情绪焦虑、易激惹，情感反应与周围环境不协调，与内心体验协调；病理性意志增强；无自伤、自杀观念及行为，曾有冲动行为；记忆略有下降；入睡困难，睡眠轻浅，早醒，食欲可，大小便正常，无自知力。阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）为102分；汉密尔顿抑郁量表（Ham⁃ilton depression scale，HAMD）为18分；汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）为16分。实验室检查：谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）68 U/L（正常值15～40 U/L）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）86 U/L（正常值9～50 U/L）、胆固醇（total cholesterol，TC）7.18 mmol/L（正常值3.25～5.18 mmol/L）、甘油三酯（triglyceride，TG）2.72 mmol/L（正常值0.2～1.7 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）5.12 mmol/L（正常值0～3.12 mmol/L），泌乳素（prolactin，PRL）384 mIU/L（正常值56～278 mIU/L）。腹部彩超示脂肪肝（中度）。患者此次住院后服用奥氮平20 mg/d、佐匹克隆7.5 mg/d约2周，但症状控制不理想，乏力困倦、行为退缩懒散尤为突出，同时患者的TC、TG、LDL-C、BMI明显高于正常，于是给予换用帕利哌酮缓释片6 mg/d、舍曲林25 mg/d，同时渐减奥氮平。3周后帕利哌酮缓释片9 mg/d、舍曲林50 mg/d、佐匹克隆7.5 mg/d，奥氮平停用，患者精神症状大部分得以控制，幻听、幻视基本消失，被洞悉感、被控制感明显减少，强迫行为明显减少，乏力困倦明显减轻，行为退缩懒散未见加重，被动活动增多。于住院4周后再次评估PANSS为69分，HAMD为9分，HAMA为6分，患者好转出院。出院3周后，患者药物调整为帕利哌酮缓释片12 mg/d、舍曲林75 mg/d、佐匹克隆片3.75 mg/d维持治疗。现患者精神病性症状基本消失，情绪平稳，偶感紧张和被关注（患者对此有自知力），主动活动（看书等）增多，生活规律，可主动服药复诊，已复学。患者出院7周后复查BMI为25.7 kg/m2，实验室检查示AST为23 U/L、ALT为17 U/L、TC为5.68 mmol/L、TG为1.92 mmol/L、LDL-C为4.02 mmol/L，上述所有指标较患者此次入院时均有所降低；PRL为899.87 mIU/L，较此次入院时有所升高。

2 讨论

抗精神病药物的选择在精神分裂症治疗中一直备受关注。美国精神病学会（APA）、世界生物精神病学协会联合会（WSFBP）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南、精神分裂症患者结局研究组（PORT）指南以及中国精神分裂症防治指南（第二版）中共同指出，抗精神病药物的选择应该个体化，综合考虑疗效获益与不良反应等风险的平衡，并要结合患者用药史而做出最优选择[1,8-10]。本病例中患者先后三次住院，依次使用阿立哌唑、奥氮平后精神病性症状控制仍不理想，并且出现代谢相关问题，如血脂异常、体重指数偏高、中度脂肪肝等。2014年NICE指南已将代谢问题提升至需要特别关注的不良反应第一位[9]。研究显示，精神分裂症患者在疾病早期（未用药或用药小于6个月）时，相比健康人群即有更高的代谢风险，而抗精神病药物的使用更是促进了代谢异常的发生[11-12]。其发生机制可能与抗精神病药物作用于组胺（histamine，H）H1受体、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）5HT-2a受体和胆碱能M3受体有关[13-14]。因此，在选择药物时应平衡疗效与不良反应，充分考量患者的代谢风险，选择对代谢影响较小的药物。该患者从奥氮平换用帕利哌酮缓释片后，症状控制良好，各代谢指标均有明显改善，此临床实际与既往研究结论相符[5-7]。此外，该患者实验室检查发现已有AST和ALT指标异常，故在治疗时还应选择对肝功能损伤较小的药物。帕利哌酮缓释片极少经肝脏代谢（根据帕利哌酮缓释片产品说明书），该患者换用帕利哌酮缓释片后肝功能有所恢复。但同时，患者也出现了泌乳素升高的情况。泌乳素水平升高不一定会出现相关症状，因为泌乳素分子有4种异形结构，其中只有小分子泌乳素水平升高才会带来临床症状[15]。如出现泌乳素相关的临床症状可采取对应措施。

精神分裂症治疗中的另一大问题是患者的依从性。已有研究通过监测血药浓度发现，仅有23%的社区患者可以坚持治疗[16]。调查患者依从性差原因的研究显示，绝大部分患者（71.4%）自述其中断治疗主要是因为对药物不耐受和惧怕不良反应[17]。本病例中该患者也曾在使用奥氮平后，因肥胖而自行减药，最终导致复发。基于此，为提高患者的治疗依从性并降低复发风险，在选择药物时应当与患者充分沟通，尽量选择不良反应较少、较轻的药物。

精神分裂症的最终治疗目标是痊愈（recovery），即同时达到症状缓解和功能恢复[18]。有效控制症状和发生药物不良反应（如肥胖）均对社会功能恢复有所影响[19-20]。值得注意的是，功能恢复并非在疾病治疗后期才需考虑。APA、WSFBP和中国精神分裂症防治指南（第二版）中共同指出，精神分裂症急性期的治疗目标即为症状控制以及功能恢复[8-9]。因此，在治疗初始选择药物时即要考虑到患者的社会功能恢复。

精神分裂症的治疗需要根据患者自身特征（如肝功能、代谢指标等）以及抗精神病药物特性进行多方面的综合考量，在选择抗精神病药物时需要同时考虑疗效、安全性、患者依从性以及社会功能的恢复。本病例伴有肝损伤和代谢异常，在换用帕利哌酮缓释片后，观察到症状控制良好且肝功能和代谢指标均得以改善，故报道此病例可为今后对此类患者的治疗提供参考价值。

【点评】

徐勇山西医科大学第一医院

目前阶段本例患者的治疗有3个难点：第一，症状控制不良，既往病程中基本没有完全缓解期；第二，社会功能明显受损；第三，代谢综合征开始显现。这些难点导致患者治疗依从性下降，治疗困难。因此调整治疗方案，重新选择药物就要考虑治疗难点。需要注意的是，在换药过程中，应密切关注症状的波动。本病例换药方案是成功的，换用帕利哌酮后精神分裂症阳性症状得到控制同时，阴性症状也有明显改善，社会功能提高。本病例的换药策略有临床指导意义。

同时，帕利哌酮的一些常见不良反应，如静坐不能等锥体外系反应、泌乳素升高等也需要在临床治疗中做好处理。如类帕金森症和急性肌张力障碍可加用抗胆碱能药物，如苯海索；静坐不能可合用β受体阻滞剂和苯二氮类药物。泌乳素水平升高不一定带来临床症状，但若引起较长时间闭经等，可采用如小剂量阿立哌唑、中药调理等方法处理。

贾艳滨暨南大学附属第一医院

建立可靠的医患治疗联盟是必要的，其中包括与患者家属有效沟通，疾病教育，告知药物治疗的重要性和可能出现的副作用，早期发现，早期纠正，选择适合患者的药物，以减少复发风险。患者已有肝损伤，药物选择时应重视此方面问题。帕利哌酮仅少部分（少于10%）经过肝脏CYP酶发生氧化反应而消除，对肝功能损伤较小。同时应注意帕利哌酮约有59%以药物原形从尿液中排出，因此对于有肾功能损伤的患者，在使用帕利哌酮时需注意减少其使用剂量。此外，帕利哌酮对5-羟色胺（5-HT7）受体也有较强阻断作用，有抗抑郁增效作用，并可能改善昼夜节律和恢复正常的睡眠结构。

黄满丽浙江大学医学院附属第一医院

在考虑药物不良反应时，2014年NICE指南已将代谢升至第一位。精神分裂症患者相对于健康人群更易发生代谢异常，而服用二代抗精神病药则增加了这一风险。该患者使用奥氮平后血脂异常，体重指数偏高，中度脂肪肝。换用帕利哌酮缓释片后，代谢指标有明显改善，但出现泌乳素增高。泌乳素增高是帕利哌酮的不良反应之一，虽然泌乳素增高不一定会引起临床症状，但在使用帕利哌酮时也应注意监测患者泌乳素水平，定期评估，出现症状亦可采取一些应对措施。依从性方面，该患者因服用奥氮平后体重增加自行减药，是导致疾病复发的重要因素，因此复发再次选择药物时应该选择对体重影响较少的药物。

刘可智西南医科大学附属医院

该患者2010年（17岁）起病且存在认知损害。认知损害是儿童少年精神分裂症的核心症状，并且关系到社会功能康复，是决定患者是否可以重返社会、回归家庭的重要因素。帕利哌酮阻断中脑—皮质多巴胺（dopamine，DA）通路上的5-HT2A受体，引起DA脱抑制性释放，激动前额叶皮质背外侧部的DA受体，从而治疗阴性症状和认知障碍。这与帕利哌酮能显著改善患者的社会功能有着密切联系。

赵永忠温州医科大学附属第一医院

对于精神分裂症的药物治疗，目前国内外指南更加强调在初始治疗时既要注重疗效，也要重视不良反应和治疗联盟。如果开始能根据患者体型、生活方式、饮食习惯、家族遗传等因素评估患者将来出现肥胖和代谢综合征副作用的风险，选择合适药物，并定期随访检测BMI等指标，加强健康教育，可能更有利于提高治疗依从性，并改善患者的生活质量。

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R749.3(

2016-12-05）

A（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.015

*山西医科大学第一医院（太原 030001）