快动眼睡眠行为障碍的研究进展

乔迪伊新艳张璇

·综 述·

快动眼睡眠行为障碍的研究进展

乔迪*△伊新艳*△张璇△

快动眼睡眠行为障碍 α-突触核蛋白病生物学标志物

快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behav⁃ior disorder，RBD）是一种异态睡眠的形式，主要特征是在快动眼睡眠（rapid eye movement，REM）期间，出现骨骼肌迟缓现象消失（rapid eye movement sleep without atonia，RWA）及梦境演绎行为（dream enactment behavior，DEB）。其中RWA，又称为骨骼肌失弛缓，是一种由多导睡眠监测（polysomnography，PSG）发现的异常电生理表现，主要特点为REM睡眠期间颏下肌电位持续或间断地过度升高，和/或颏下区或肢体出现过多的短暂性肌肉活动。DEB是指患者夜间睡眠中反复出现的各种复杂、暴力的动作及言语，据患者描述此时正在做噩梦，且上述这些行为与梦中一致，仿佛“梦境被演绎出来一样”。RBD可以分为特发性RBD（idiopathic RBD，iRBD）和继发性（或症状性）RBD。近年来，大量研究表明[1-2]，iRBD与α-突触核蛋白病有着较强的相关性，是α-突触核蛋白病的早期生物学标志物之一[3-4]。iRBD可以协助筛选出未来发展成α-突触核蛋白病的高危人群，有助于神经保护药物的临床试验研究。因此，对RBD的研究具有极其重要意义，近年来越来越被人们关注。本文就RBD的病因及发病机制、临床表现、最新的诊断标准、与α-突触核蛋白病的相关性，以及治疗等方面的研究进展作一全面综述。

1 RBD病因与发病机制

1.1 病因iRBD病因尚不十分清楚，据多中心的病例对照研究报道，吸烟、头部受伤、杀虫剂接触史、务农等是iRBD潜在的风险因素[5]。继发性RBD常见病因包括：其他的睡眠障碍——如未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstruc⁃tive sleep apnea，OSA）[6]、伴有下丘脑分泌素减低的猝倒型发作性睡病[7]，α-突触核蛋白病[1-2]，抗精神病类药物的应用（如抗抑郁药[8]），及其他物质或药物的应用。另外，一些自身免疫性疾病（如马凡综合征、边缘叶脑炎）、副肿瘤性疾病等与RBD的发病有关[9]。

1.2 发病机制

1.2.1 REM睡眠的神经生理学机制 有研究提出假设认为人类脑干内存在REM-off和REM-on系统参与觉醒状态、非REM（non-REM，NREM）相和REM相的调控[10]。REM-off系统包括中脑导水管周围灰质腹外侧区和中脑背深网状核[3]。REM-off系统的神经元在觉醒和NREM睡眠相处于激活状态。REM-on系统[1]包括蓝斑前核、背外侧核下部（sublaterodorsal nucleus，SLD）、下丘脑腹外侧视前区的扩展部分、蓝斑（locus coeruleus，LC）、被盖背外侧核（lat⁃erodorsal tegmental nucleus，LDTN）、脚桥核（pedunculopon⁃tine nucleus，PPN）及中缝核（raphe nucleus，RN）。REM-on系统的神经元分成两组，其中一组投射至基底前脑，调控REM睡眠期EEG的形成，另一组投射至延髓和脊髓，调控REM睡眠期的骨骼肌迟缓[11]。REM-on系统神经元在REM睡眠时相处于激活状态。REM-off和REM-on这两个系统之间通过神经递质γ-氨基丁酸相互协调，相互抑制[11]。

1.2.2 RBD的病理生理学机制 RBD有2个基本特征，REM期RWA和DEB。正常情况下，在REM期，除了眼球、耳朵、下颌及四肢末端的肌肉会出现阵发性的运动，其余骨骼肌（包括维持姿势的肌肉）几乎完全松弛，不会频繁出现动作和语言。脑干上存在控制肌肉迟缓的部位，其中SLD区是控制REM期肌肉迟缓的重要区域，SLD的谷氨酸能神经元发出纤维直接投射至位于脊髓第Ⅷ层的抑制性中间神经元和延髓腹内侧区，脊髓中间神经元和延髓腹内侧区的神经元发出纤维投射至颅内和脊髓前角运动神经元，使运动神经元超极化，从而诱导肌肉迟缓[11]。因此，SLD区病变会导致RWA的发生[11]。

另外，其他部位发生病变也会导致RBD的运动症状。LAI等[12]对猫研究发现中脑桥脑结合处的损害在REM睡眠时引起周期性肢体运动。蓝斑周围区域、巨细胞网状结构、中脑腹侧被盖区、PPN及LDT的病变也与RBD发病有关[13]。近年研究发现，除了RWA和DEB两大特征，RBD患者在睡眠—觉醒转换，以及觉醒和睡眠状态的稳定性方面也存在异常表现[3,11]。

2 RBD临床表现

RBD的主要临床表现为DEB，表现在REM期的梦境改变以及与梦境一致的异常发声、异常运动等方面[1]。另外，NREM期出现的周期性肢体运动也是RBD患者常见的临床表现[14]。

近年研究发现，RBD患者常伴有不同程度的嗅觉障碍[15]、认知功能损害[16]、自主神经功能受损（主要为胃肠道、泌尿系统和心血管调节功能受损）[17]及神经末梢区域异常（如小纤维神经病）等症状[18]。

3 RBD诊断

目前RBD的诊断标准根据2014年国际睡眠障碍分类第三版[14]，需结合多导睡眠监测的结果，并排除其他睡眠障碍、精神障碍、药物使用或饮酒等导致的睡眠相关异常行为。多导睡眠监测记录显示存在RWA，是诊断RBD的必要条件之一。根据美国睡眠医学学会指南，RWA定义为：REM睡眠期持续的肌肉活动，并且REM期50%的时间内存在下巴颏肌肌电图振幅增大，和/或过多的短暂性肌肉活动[3]。近期研究表明，在REM期间单独依靠颏肌的肌电图结果来诊断RBD有很大弊端，FERRI等[19]发现11%～27%的iRBD患者在REM期间颏肌的肌电图表现正常，FRAUSCHER等[20]发现颏肌肌电图表现常常出现假阳性的结果。FRAUSCHER等[20]对RBD患者进行多导睡眠监测结果表明，在REM睡眠期，颏肌和指浅屈肌的肌电活动出现率最高，建议同时对REM期间颏肌和左右上肢指浅屈肌的肌电图表现进行评估，提高诊断的准确性。

4 RBD和α-突触核蛋白病相关性研究

在病理状态下，中枢神经系统中的α-突触核蛋白经错误折叠和异常聚集后形成聚合体，这是一种不溶性的纤维蛋白沉淀，可导致神经细胞变性死亡，这类疾病称作α-突触核蛋白病[21]，主要包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）及路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等。

4.1 iRBD可进展为α-突触核蛋白病部分iRBD患者在起病数年后会进展为α-突触核蛋白病，而且随着时间延长，发展为α-突触核蛋白病的风险增高。SCHENCK等[22]进行一项长期随访研究，发现29例iRBD患者在发病平均（12.7±7.3）年后，11例（38%）发展成帕金森综合征。16年之后，SCHENCK等[2]继续对这些患者进行随访，发现26例患者中有21例（81%）发展成帕金森综合征。而且，在突触核蛋白病发病之前，iRBD患者的多巴胺能系统就已出现功能受损[23-24]，且随着时间的延长而逐渐加重[23]。

4.2 辅助检查结果类似部分iRBD患者具有与突触核蛋白病类似的异常辅助检查结果。部分iRBD患者纹状体DAT显像示DAT减少[25]，黑质超声示黑质高回声[26]，心脏间碘苄胍显像示间碘苄胍的摄取显著减少[25]等，这些都是突触核蛋白病，特别是PD的典型表现。而且，iRBD患者出现上述异常结果，会增加短期内发展成PD、DLB或MSA的风险[25]。

4.3 iRBD是α-突触核蛋白病的生物学标志物POSTUMA等[27]对伴有iRBD和其他临床危险因素的患者进行长达10年随访，对其发展成神经变性疾病的情况进行前瞻性研究，随访3年后，iRBD发展成为神经变性疾病的患者占30%，7.5年后达到66%。对突触核蛋白病来说，iRBD是一个可靠的特征性临床生物标志物，特别是联合嗅觉损失时，对突触核蛋白病的预测性更强[4]。另外，STEFANI等[28]发现不伴有DEB的孤立型RWA可能是α-突触核蛋白病的早期生物学标志物。

虽然大量研究表明，iRBD是PD等突触核蛋白病的生物学标志物，但是由于目前尚缺乏有效的神经保护制剂来阻止突触核蛋白病发病，对于确诊iRBD的患者，是否告知其未来发病风险，仍是一个需要探讨的问题。

5 RBD治疗

RBD治疗的目标就是要降低DEB发作频率和严重程度，降低不愉快梦境的发生频率，提高患者睡眠质量[1]。

5.1 氯硝西泮氯硝西泮是治疗RBD的一线用药。氯硝西泮可以抑制DEB，减少RBD患者的阶段性REM肌肉活动，但是不会抑制RWA[29]。副作用包括日间嗜睡、认知功能损害和OSA加重等[30]。氯硝西泮在合并痴呆、步态异常和OSA患者中慎用，使用氯硝西泮时应密切观察患者病情变化，因为一部分RBD会发展成伴有痴呆的神经变性疾病[31]，如DLB。合并OSA的患者和早发型RBD患者治疗效果欠佳，氯硝西泮的治疗对部分RBD患者无效。

5.2 褪黑素褪黑激素作为治疗RBD的二线用药，不良反应很少，与氯硝西泮相比，具有良好的安全性和耐受性。褪黑素可以减少REM相DEB的发生，降低肌张力[30]，减少RWA的发生率，这表明褪黑素对REM睡眠发生机制有着更直接的作用[1]。

5.3 其他药物当氯硝西泮或褪黑素治疗无效，或者因其副作用无法应用时，可以试用替代药物，如普拉克索、帕罗西汀、左旋多巴、胆碱酯酶抑制剂、褪黑激素受体激动剂等。雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，NOMURA等[32]报道2例使用雷美替胺治疗继发性RBD有效的病例，该药不仅改善了RBD的临床症状，而且降低了RWA的出现率。雷美替胺是治疗RBD的新药，但还需要大规模的临床试验进一步评估其有效性和长期使用的安全性。

另外，LIEBENTHAL等[33]报告1例使用羟基丁酸钠成功治疗晚期PD患者难治性RBD的病例，在PSG监测下使用羟基丁酸钠2.5 g，2次/晚，治疗2个月后，患者未再出现DEB，且没有出现严重不良反应。CHAGAS等[34]研究表明，大麻二醇可以降低PD患者RBD的出现频率，且无明显副作用。

6 展望

尽管对RBD的基础研究和临床研究方面都取得了显著进展，但仍有许多问题有待解决。首先，并不是所有的iRBD患者都会转变成神经变性疾病，为什么只有一部分人会发展成神经变性疾病，而另一部分人不会？其次，发展成神经变性疾病的患者，有的RBD起病后1年就发展为神经变性疾病，有的需要数十年，且有的进展为PD，有的进展为DLB或MSA，这背后的机制是什么？再次，并不是所有神经变性疾病患者都伴有RBD，伴有RBD与不伴有RBD的患者在发病、用药与预后方面有哪些区别？神经变性疾病是一类发病机制复杂且临床表现多变的疾病，根据目前医疗水平大部分神经变性疾病无法明确诊断。iRBD是预测后期α-突触核蛋白病发病的生物学标志物之一，未来需要进一步联合多种生物标志物进行研究，以期增加对神经变性疾病的预测能力，同时帮助我们对这类疾病的病理改变有更加深刻认识。

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R742(

2016-08-14）

A（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.014

*济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院（济南 250022）△ 山东省医学科学院附属济宁市第一人民医院神经内科

（E-mail：sdjnzx881@163.com）