氯氮平药物基因组学研究进展☆
2017-01-15陈颖李琰谭兴起余海鹰瞿发林
陈颖李琰谭兴起余海鹰瞿发林○☆
氯氮平药物基因组学研究进展☆
陈颖*李琰*谭兴起*余海鹰△瞿发林*○☆
氯氮平药动学药效学药物安全性基因多态性
氯氮平由于其独特的药理作用和较少的锥体外系不良反应使其成为临床广泛使用的非典型抗精神病药之一，在典型抗精神病药治疗无效的患者中约有50%对氯氮平敏感，氯氮平对于难治性精神分裂症的有效率约为30%，被公认为抗精神病药中疗效最佳者[1]。但是，在临床治疗中，氯氮平表现出较大的个体差异，不同患者接受氯氮平治疗可表现出显著不同的疗效和副反应。药物基因组学主要从分子层面研究基因如何对药物疗效及副反应产生影响，并寻找与药物相关的生物标志物。本文主要就氯氮平代谢、转运、神经递质受体等相关基因多态性与氯氮平临床疗效及安全性个体差异之间的关系进行综述。
1 药代动力学相关基因多态性研究
1.1 CYP450酶基因多态性细胞色素P450氧化酶（cytochrome P450 enzymes，CYP）是体内催化氯氮平代谢的主要酶系，代谢产物主要为去甲氯氮平和氯氮平-N-氧化物，研究认为CYP450酶的多个亚型参与氯氮平的体内代谢，包括CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9及CYP2D6等[2]。RAJKUMAR等[3]研究CYP1A2基因上4个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点（*1C、*1D、*1E和*1F）与氯氮平血药浓度及临床疗效及副反应之间的关系，未发现明确的相关性；但是OLSSON等[4]认为CYP1A2基因rs762551位点多态性与氯氮平血药浓度之间存在显著相关性；由于CYP2D6酶只参与极少部分的代谢，多数研究并未得到CYP2D6基因多态性与氯氮平血药浓度及疗效相关的结论[5]。以上研究结果表明想要通过单个基因多态性来预测氯氮平的血药浓度还是存在一定的困难，氯氮平代谢是一个多基因共同参与的多通道复杂过程，需要将多个基因共同纳入进行深入研究。
1.2 CYP450氧化还原酶基因多态性CYP450氧化还原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）是所有肝微粒体内CYP的唯一电子供体，其作用为接收NADPH释放的电子并传递给CYP，CYP在得到电子以后才能与底物发生氧化还原反应，从而发挥代谢作用[6]。研究发现，POR发生遗传变异会影响其自身的表达和活性，从而影响经CYP450酶介导的药物代谢，并最终对药物代谢乃至疗效产生显著影响[7]。ONEDA等[8]对69例服用氯氮平患者的POR*28基因进行分型，结果发现POR*28 TT型基因携带者的体内CYP3A活性是POR*28 C基因携带者的1.6倍，CYP3A酶活性增强加快了氯氮平的代谢速率，影响氯氮平的血药浓度而产生个体差异。
1.3 转运体ABCB1基因多态性三磷酸腺苷结合盒转运体超家族B1（ATP-binding cassette subfamily Bmember 1，ABCB1）基因表达的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）能将细胞内异生物质转运至细胞外而产生耐药现象。在中枢神经系统，位于血脑屏障的P-gp对药物从血液入脑具有重要的抑制作用[9]。已有研究表明ABCB1基因多态性可影响氯氮平的药代动力学[10]，JAQUENOUD等[11]对75例接受氯氮平治疗患者的血药浓度和ABCB1基因多态性的关系进行研究，结果发现ABCB1 3435G>T位点多态性与氯氮平血药浓度显著相关。随后，LEE等[12]研究也认为ABCB1 rs7787082和rs10248420位点多态性与氯氮平的临床疗效存在相关性，并提出ABCB1基因多态性影响氯氮平血脑分布和临床疗效的假说。
2 药效动力学相关基因多态性研究
2.1 多巴胺受体基因多态性研究发现位于大脑前额皮质的多巴胺D1受体对精神分裂症的阳性、阴性症状及认知功能具有一定的调控作用。HWANG等[13]对183例高加索及49例非洲裔美国精神分裂症患者多巴胺D1受体基因rs265981、rs4532、rs686、rs265976等4个SNP位点多态性和氯氮平临床疗效的关系进行研究，在非洲裔美国人中发现rs265976位点多态性与氯氮平临床疗效有一定的相关性。多巴胺D2受体主要分布于脑纹状体区，ZHANG等[14]对多巴胺D2受体基因多态性与抗精神病药物疗效进行meta分析，认为位于启动子区域的-141C Ins/Del位点可用于预测抗精神病药的临床疗效。抗精神病药对多巴胺D3受体具有较高的亲和力，尤其在中脑边缘系统[15]，最新一项纳入758例精神分裂症患者的meta分析认为多巴胺D3受体基因上Ser9Gly位点多态性与氯氮平治疗无效之间具有一定相关性[16]。氯氮平显示出对多巴胺D4受体高度的亲和力[17]，HWANG等[18]研究发现多巴胺D4受体基因第3外显子48 bp可变重复序列多态性可用于预测氯氮平疗效。基于多巴胺系统在精神分裂症发病机制中所起的重要作用，多巴胺受体被认为是氯氮平重要的作用靶点，将上述研究提到的基因位点进行联合分析，可能会对临床疗效具有更好的预测效果。
2.2 5-羟色胺受体基因多态性5-羟色胺（serotonin，5-HT）受体根据亲和力及功能的不同分为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7等7种亚型，其中5-HT2A受体与氯氮平的亲和力最强[19]。早期关于5-HT2A受体基因102T>C位点多态性与氯氮平临床疗效相关性的研究结果表明，该位点多态性与氯氮平治疗无效及不良反应有关，但在后续验证研究中得出的结论并不一致[20]。随后关于5-HT2A受体其他候选基因多态性与氯氮平临床疗效差异的关系研究中，入选的基因包括Thr25Asn、IIe197Val、Ala447Val和His452Tyr等，结果发现His452Tyr位点多态性与氯氮平临床疗效相关[21]。这些研究均提示5-HT受体基因多态性与氯氮平的临床疗效及安全性相关，但具体是哪一个基因位点的变异对其影响最大，结果还不一致，还需要临床大样本的研究验证。
2.3 神经递质转运体基因多态性多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）可将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，并维持突触的正常生理功能。XU等[22]研究汉族人群DAT编码基因（SLC6A3）上4个SNP位点和两端重复序列，结果发现rs2975226位点多态性与氯氮平疗效相关，携带T等位基因的患者对氯氮平更敏感。同样，5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）对调节体内神经信号的转导也起到重要作用，KOHLRAUSCH等[23]在巴西精神分裂症患者中观察到SERT编码基因（SLC6A4）rs25531位点多态性在氯氮平治疗有效与无效者之间存在显著差异。由此可见，神经递质转运体对氯氮平临床疗效的发挥具有重要作用。
3 药效安全性相关基因多态性研究
3.1 粒细胞缺乏相关基因多态性虽然氯氮平临床疗效显著，但由于可诱发粒细胞缺乏症而使其使用受到限制。早期研究发现犹太人群中粒细胞缺乏症的发生与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因多态性显著有关[24]。随后陆续有研究报道在高加索人群中发现HLADQB1基因上6672G>C位点的多态性与之相关[25]。最近SAITO等[26]采用全基因组扫描的方法在亚洲人群中发现HLA-B*5901位点多态性是氯氮平诱发粒细胞缺乏的危险因素。上述研究表明，在服用氯氮平之前，对患者相关基因进行检测预判，氯氮平使用的安全性将大大提高。
3.2 代谢综合征相关基因多态性氯氮平引起的代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是降低患者用药依从性的一个重要因素。既往研究表明5-HT系统参与摄食行为的调控，5-HT2C基因突变是氯氮平导致体重增加的原因之一[27]。胰岛素诱导基因2（insulin induced gene 2，INSIG2）是作用于外周调节代谢途径的重要基因，其主要功能是调控糖脂代谢，LE等[28]在德国患者人群中研究认为INSIG2基因rs17587100、rs10490624和rs17047764位点多态性与氯氮平所导致的代谢方面不良反应有关。上述结果提示氯氮平所引起的MS存在一定遗传基础，并且是由多基因共同作用的，这为以后阐明其发病机制及预防该不良反应的发生奠定了基础[29]。
4 讨论与展望
综上所述，目前氯氮平药物基因组学的研究主要集中在一些强候选基因，并且由最初的单个SNP位点相关性研究走向多基因多位点相关性研究[30]。虽然很多研究结论只能解释部分问题，但是却为氯氮平药物基因组学研究向临床转化奠定了基础[31]。全基因组关联分析为氯氮平药物基因组学提供了一种新的研究方法，可在全基因组范围内筛选出与药物疗效和不良反应相关的基因多态性标志物[32]。在后续的研究中，需要通过扩大样本量、规范研究设计、建立多中心联合研究等措施，筛选更多可用于临床的遗传基因标志物。未来理想的给药模式将是在用药前通过基因测序技术检测患者基因型，结合血药浓度数据及临床多方面因素后制定个体化的用药方案，避免或减少不良反应的发生，提高药物疗效，实现氯氮平的精准治疗。
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2016-12-02）
A（责任编辑：肖雅妮）
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☆全军医药卫生科研基金课题（编号：14ZX04）
*解放军第102医院（常州213003）
△全军精神医学中心
○☆通信作者（E-mail：qufalin@163.com）
