血清胆碱酯酶与相关临床疾病研究进展

娄妍超，曲秀芬

• 综述 •

血清胆碱酯酶与相关临床疾病研究进展

娄妍超1，曲秀芬1

胆碱酯酶由肝脏合成而后释放入血液，反映肝脏的储备状态，从而间接反映机体的机能状态；胆碱酯酶可以水解乙酰胆碱，保证神经通路的正常传导，其水平的高低能够反映胆碱能神经元活性[1]。近些年，多个研究发现胆碱能抗炎通路在多种疾病中发挥了重要作用。这些均提示血清胆碱酯酶在临床疾病的病情和预后评估中有一定作用。血清胆碱酯酶为临床常规检查指标，同一个体的含量相对稳定。本文总结了血清胆碱酯酶、胆碱能抗炎通路及与相关临床疾病的关系，为临床疾病诊断和治疗提供新思路和途径。

1 血清胆碱酯酶的概述

胆碱酯酶是由肝脏合成的一类糖蛋白，依据催化底物的特异性可分为乙酰胆碱酯酶（也称真性胆碱酯酶）和丁酰胆碱酯酶（也称假性胆碱酯酶）。

乙酰胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经元内和红细胞中，通过降解乙酰胆碱确保神经信号的正常传递，特异性高，其水平的高低能反映胆碱能神经元活性[1]。传统观点认为，乙酰胆碱仅为神经递质，进一步的研究发现，乙酰胆碱酯酶还参与细胞迁移、黏附和凋亡，影响炎症和免疫反应等，但作用机制尚不完全清楚[2]。现已证实人类血液的单核细胞、人类白血病T细胞以及大鼠淋巴细胞中均检测到胆碱酯酶。通过刺激T淋巴细胞激活淋巴胆碱能系统，可增加乙酰胆碱的合成和释放，也提高胆碱酯酶的活性。研究发现[3]，microRNA-132可以抑制乙酰胆碱酯酶mRNA的转录。

丁酰胆碱酯酶存在于神经胶质细胞、心脏、肝脏、肾脏及肠中，生理功能尚未完全明确。血清胆碱酯酶主要为丁酰胆碱酯酶，浓度约为乙酰胆碱酯酶的10倍。此外，丁酰胆碱酯酶除基本基因型外，还存在K等位基因变异体[4]。丁酰胆碱酯酶K基因型是DNA转录时第1615位核苷酸由鸟苷酸突变为腺苷酸，丙氨酸突变为苏氨酸，丁酰胆碱酯酶水解能力也随之下降30%。

2 血清胆碱酯酶与副交感神经系统及胆碱能抗炎通路

炎症反应在许多疾病的发病和进展中发挥重要作用。胆碱能抗炎通路调控迷走神经释放乙酰胆碱，与免疫系统相互作用，从而发挥抗炎作用[5]。免疫刺激可引起神经末梢释放乙酰胆碱，免疫细胞膜上的尼古丁α7受体与乙酰胆碱结合被激活，经过信号转导减少核转录因子NF-κB表达，减少单核细胞和巨噬细胞释放细胞因子，从而抑制炎症反应。在调控炎症反应方面，胆碱能抗炎途径较体液途径更迅速、易于控制[6]。它可反馈性调控炎症反应，通过刺激迷走神经释放乙酰胆碱，抑制多种细胞因子，降低死亡率[7]。值得注意的是，副交感神经递质乙酰胆碱极不稳定且临床中很难测量，所以可以测量其水解酶—胆碱酯酶的水平来间接反映乙酰胆碱的水平。进一步分析血清胆碱酯酶表达的遗传调控以及其核酸多态性，为临床疾病致病机制研究提供新思路。

3 血清胆碱酯酶与临床疾病的研究新进展

3.1 血清胆碱酯酶与心力衰竭 有研究表明[8,9]，心脏功能参数、运动耐力、肺功能、血液和尿液样本中的生物标志物以及其他临床因素与慢性心力衰竭预后有着密切关系。体质指数、胆固醇、淋巴细胞计数和白蛋白水平也是心力衰竭预后的重要预测指标[10-12]。营养不良和肝功能障碍导致血清胆碱酯酶降低。Takamasa等[13]对465例慢性心力衰竭急性加重患者进行随访研究发现，发生不良心脏事件的患者血清胆碱酯酶水平较未发生的患者降低，通过Kaplan-Meier生存分析得出血清胆碱酯酶＜240 U/L的慢性心力衰竭患者较＞240 U/L的患者不良心脏事件的发生率高；回归分析发现，血清胆碱酯酶与心脏指数、表皮生长因子、血清钠离子浓度、脑钠肽均为慢性心力衰竭不良临床预后的影响因素。血清胆碱酯酶预测心力衰竭预后的特异性较高。急性心力衰竭患者肝功能发生异常，不可忽视心脏和肝脏之间的联系[14]。因此，胆碱酯酶作为评价肝脏功能的指标，其在心力衰竭中的变化值得进一步研究。

3.2 血清胆碱酯酶与冠心病及外周血管疾病 Goliasch等[15]对冠心病患者进行平均11.3年的随访，旨在建立有效的临床死亡预测评分系统，发现胆碱酯酶是预测死亡率的重要指标，提示其重要的临床作用。Arbel等[16]分析血清胆碱酯酶与主要不良心血管事件之间的关系，进行了40个月的随访研究，发现发生主要不良心血管事件的患者较未发生的患者血清胆碱酯酶活性显著降低，总结得出结论：副交感神经功能障碍表现为胆碱酯酶降低，可作为预测行冠状动脉血管检查患者发生远期主要不良心血管事件的指标。

Thomas Gremmel等[17]入选108例行血管成形术和支架置入术的外周血管疾病患者，术后随访2年，发生终点事件的患者比未发生的患者血清胆碱酯酶水平显著降低，胆碱酯酶水平降低与外周血管疾病血管成形术和支架置入术后长期缺血风险相关。

胆碱能失衡影响心血管疾病患者的长期预后。这提示我们，在临床工作中，对行冠状动脉介入治疗的心脏病患者，以及行血管成形术的外周血管疾病患者，术后应检测血清胆碱酯酶水平，评估患者死亡风险，并对其动态监测，对于降低患者远期死亡率有积极意义。

3.3 血清胆碱酯酶与神经系统疾病 脑梗死严重危害人类健康，也是导致成年人残疾的罪魁祸首。目前，尚无特异性和敏感性均较高的血清标志物用于脑梗死的诊断。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、梗死面积、炎症因子、生长因子等都无法成为脑梗死尤其是轻微脑梗死诊断的“金标准”[18]。胆碱能抗炎通路激活对皮层和海马回细胞的缺氧损伤有保护作用[19]。在脑梗死大鼠模型中，发现乙酰胆碱酯酶可减少脑梗死的面积[20]。Assayag等[21]对脑梗死患者的研究发现，脑梗死患者的乙酰胆碱酯酶水平明显低于健康对照组，脑梗死急性期1年后死亡的患者乙酰胆碱酯酶水平较生存的患者低，提示低水平的丁酰胆碱酯酶脑梗死患者预后不良、生存率低。血清胆碱酯酶水平的降低表明脑梗死中胆碱能抗炎通路的激活，从而抑制炎症反应，但血清胆碱酯酶水平过低可能预示着胆碱能危机[22]，也提示死亡率会增高。存在脑梗死风险的患者监测血清胆碱酯酶水平，对其有很重要的价值。胆碱能系统功能障碍与RNA损伤是阿尔茨海默病重要发病机制[23]。microRNA-132可调控乙酰胆碱酯酶mRNA的转录，Lau等[24]推测，micro-RNA132不仅与晚发的阿尔茨海默病有关，也与其他神经退行障碍密切相关。

3.4 血清胆碱酯酶与脓毒症 尽管医疗条件有所提高，脓毒症、脓毒性休克仍然是危重患者死亡的主要原因[25,26]。脓毒症早期很难辨别，对临床提出很大挑战。严重的脓毒症副交感神经系统激活，主要为胆碱能抗炎通路的激活，释放乙酰胆碱，抑制肿瘤坏死因子释放，从而抑制炎症反应[27]。据报道，脓毒性休克的患者血清胆碱酯酶显著下降，并推测血清胆碱酯酶活性是脓毒性休克的一个敏感指标，提示脓毒症的严重程度及预后[28]。Feng等[2]对脓毒症患者的回顾性研究发现，存活的患者较死亡的患者入院时血清胆碱酯酶水平高，APACHE II评分低。Mabrouk Bahloul等[29]研究发现，血清胆碱酯酶活性较降钙素和C反应蛋白更精准地诊断脓毒性休克，其活性低于4000 IU/L，诊断脓毒性休克的敏感性和特异性均较高。脓毒症患者血清胆碱酯酶下降的具体机制仍不清楚，推断可能为：①随着脓毒症的进展，细菌及其内毒素刺激中性粒细胞产生如蛋白酶、细胞因子等物质导致肝脏功能异常，从而导致胆碱酯酶合成下降；②毛细血管通透性增加，导致血清胆碱酯酶流失，从而水平下降；③由于体液稀释导致血清胆碱酯酶水平降低；④血清胆碱酯酶的分解代谢增加。

3.5 血清胆碱酯酶与炎症性肠病 炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病都是肠道微生物抗原的特异免疫应答所引起的肠道慢性炎症。抗炎反应是炎性肠病发病的重要环节。Maharshak等[30]发现，中-重度炎症性肠病的患者血清乙酰胆碱酯酶水平低于轻度患者或健康者，且胆碱能活性与C反应蛋白水平的变化呈负相关，此外，肠道活检中发现活动期的炎症性肠病患者的micro-132水平较静息患者的水平高。

3.6 血清胆碱酯酶与代谢综合征 代谢综合征的特点是腹型肥胖，伴血脂、血压、血糖等异常，临床较常见，对现代人的健康造成威胁。Straznicky等[31]研究发现，代谢综合征与交感神经功能亢进和副交感神经功能受损有关。Rao等[32]研究发现，早期2型糖尿病患者与健康者相比，血清丁酰胆碱酯酶水平升高，抑制了胆碱能信号通路，增加了交感神经的活性。Iwasaki等[33]研究发现，2型糖尿病患者血清胆碱酯酶活性与体质指数、腰围、皮下脂肪以及血脂指数显著相关，说明血清胆碱酯酶活性与代谢综合征关系密切。

4 小结

综上所述，血清胆碱酯酶与许多临床疾病的病情及预后有着密切的关系。除水解乙酰胆碱参与神经调节的经典作用以外，其在炎症反应中的调节作用不可忽视。血清胆碱酯酶在同一个体内相对稳定且检测方法简单，进一步监测血清胆碱酯酶水平变化，对疾病进行早期危险分层，对评估疾病的病情及预后有重要意义。

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本文编辑：姚雪莉

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