解读心肌肌钙蛋白第99百分位值

卢青，梁昊,2,3

• 指南解读 •

解读心肌肌钙蛋白第99百分位值

卢青1，梁昊1,2,3

2012年《第三次心肌梗死定义更新专家共识》明确指出心肌肌钙蛋白（cTn）的临床应用价值，把肌钙蛋白检测作为诊断心肌梗死的首选条件。多项共识和指南都提倡使用高于第99百分位数的健康人群的cTn值作为临界值诊断心肌损伤，也将其作为心肌梗死诊断和急性冠状动脉综合征危险分层的重要参考。但国内许多医生和学者对cTn健康人群的第99百分位值理解存有误区，有必要对其进行解读。

心肌肌钙蛋白；第99百分位值；心肌损伤

心肌肌钙蛋白（cTn）具有高度的心肌特异性，目前已成为心肌损伤和（或）坏死的首选标志物。2000年、2007年、2012年发布的3次心肌梗死定义专家共识中，均明确把肌钙蛋白检测作为诊断心肌梗死（MI）的首选心肌标志物诊断指标，并以第99百分位数的健康人群的cTn值（以下简称“第99百分位cTn值”）及其动态变化作为主要判断标准。高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高，目前已在国内较大范围使用。2012年中国发布了《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识》，进一步明确了hs-cTn在急性冠脉综合征的应用价值和规范。但在临床实践中，临床医生对如何应用解读hs-cTn仍存有疑问，尤其对其第99百分位值存在一定误区。为此，我们围绕第99百分位cTn值，对hs-cTn的临床应用问题进行解读。

1 什么是第99百分位cTn值

当前指南和共识都提倡使用第99百分位cTn值作为诊断心肌损伤的临界值，但传统的cTn检测方法灵敏度相对不高，难以测到血循环中低水平的cTn。随着检测技术的发展，cTn检测的精确度越来越高，高敏感方法可以检测到传统方法无法发现的低水平cTn，如大部分厂家可检测到低于10 ng/L水平的cTn。因此，只有达到极高的检测灵敏度，才能应用第99百分位cTn值作为诊断临界值。国内外学术组织或政府机构对“高敏”没有明确定义和判断标准。“高敏”定义反映的是试剂检测性能，测定的心肌肌钙蛋白形式没有改变，能够满足99百分位cTn值的精确度是其重要的判断标准，目前认为要满足：①第99百分位值不精密度，即变异系数（CV）≤10%；②健康人群中测量浓度在低于第99百分位值检出率至少达50%（理想达到95%以上）[1]。所以以第99百分位cTn值的精确度和检出率是决定cTn是否“高敏”的决定性因素，二者相互依存。

hs-cTn第99百分位值比传统cTn方法要低很多，许多实验室对使用其作为临界值表示担心，因为可能会有MI的假阳性诊断，为此需理性看待。cTn是心肌损伤的标志物，不是MI的标志物，在有轻微心肌损伤的情况下，连续检测有助于提高cTn的临床特异性，任何心肌损伤，即使在没有心肌缺血的情况下，也与临床预后不良相关联[2]。同时不能脱离临床背景，3次发布的全球MI定义中均把cTn检测作为诊断MI首选及必要条件，明确强调心脏标志物（最好是cTn）至少1次测定值超过第99百分位的值，伴下列至少一项：缺血症状、心电图改变、影像学证据。hs-cTn应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身[3]。

2 为何选取第99百分位cTn值作为临界值

过去MI患者利用高敏心肌肌钙蛋白T（hscTnT）分析进行诊断时通常选用14 ng/L为临界值，但这一数据来源于对健康个体的小型推测性研究以及相对较少的表型特征。James Lemos等利用三个大型独立实验组，测定hs-cTnT的第99百分位值，表明在hs-cTnT诊断MI时，若使用统一的14ng/L的临界值可能产生过度诊断的现象[4]。

运用第99百分位值作为临界值有助于MI的早期诊断和排除。2000年开始专家共识就不再推荐WHO标准，将原不稳定型心绞痛患者被诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死，这有利于临床采取更积极的治疗措施，使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一[5]；在Than等[6]研究中，运用cTn 2 h的检测时间窗，对主要心脏不良事件检出的灵敏度和阴性预测值高达99.7%，可早期排除MI，从而可快速、有效明确胸痛患者的鉴别诊断。

3 如何确定“正确”的第99百分位cTn值

第99百分位值是一个统计学概念，部分临床工作者对该概念并不熟悉，有些人甚至认为就是上限值的99%。要明白第99百分位数就要理解什么叫做百分位数。假设我们的研究对象是一组数据，在一组数据所构成的样本集合中，对于其中的一个样本来说，小于这个样本值的样本应该是整个样本集合的一个子集，而且我们能够计算出小于这个样本值的样本数量在整个样本集合中占到百分之多少，那么这个样本值就是这个百分数所对应的百分位数。

hs-cTn问世至今，没有指南定义健康个体，以建立“正确”的第99百分位值。健康人涉及血糖、血脂、肌酐、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心电图、超声心动图等影响hs-cTn水平的因素，同时要顾及性别和人种，健康人纳入的标准不同，第99百分位cTn值也就不同[7,8]。美国临床实验室标准协会（CLSI）推荐建立、验证临床实验室检测项目生物参考区间方法，推荐最少120名健康个体统计建立正常参考限[9]。上述方法纳入正常人群，可按传统方式正态分布求出其（1-α）×100% 正常值范围，但不适合确定第99百分位数值[10]。国际临床化学联合会（IFCC）最新文件要求样本量不能低于600（男女各半），这样第99百分位cTn值才能准确[8]。确定第99百分位cTn值尚缺乏统一的规范，尤其对“健康”的定义和纳入的样本量尚未统一。

4 思考与展望

围绕第99百分位cTn值，有许多尚待解决的问题，这些问题涉及到hs-cTn对疾病诊断的准确性和临床决策的正确性，是临床医生和检验工作者面临的重要课题。hs-cTn检测方法不同，参考值范围不一，目前常见的主要有罗氏、雅培、西门子等不同检测系统；在不同医院检测的结果解释有差别，因此必须具体明确某品牌的第99百分位cTn值，才有参考价值。此外，依据动态变化、发病时间定诊断界值也是显著提高hs-cTn诊断效力的方式。一次检测值对MI的阴性预测值＞95%，发病后3 h内2次检测对诊断MI的敏感度可达100%。首次就诊hs-cTn略有升高的患者，如果临床表现不够典型，不足以立刻建立急性心肌梗死（AMI）的诊断，应在3 h内重复检测1次，如果两次hs-cTn的检测值差异≥20%，则可建立AMI的诊断[11]。总之，肌钙蛋白检测进入hs-cTn时代，设定第99百分位值是进步和需要，但如何规范、筛选和应用是未来共同面对问题和挑战，需要临床实验室、临床医生、科学家、生物医学统计学及厂家通力协作，提供更强循证依据。

[1] Apple FS,Collinson PO. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays[J]. Clin Biochem,2012,58(1):54-61.

[2] Alan,WU. 高敏肌钙蛋白争论的十个要点[J]. 中华检验医学杂志, 2012,35(12):1094-6.

[3] 张真路,周新. 高敏肌钙蛋白升高的临床意义[J]. 中华检验医学杂志,2014,37(7):555-8.

[4] Gore MO,Seliger SL,Defilippi CR,et al. Age- and Sex-Dependent Upper Reference Limits for the High-Sensitivity Cardiac Troponin T Assay[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(14):1441-8.

[5] Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al. Third Universal Definition of Myocardial Infarction[J]. Nature Reviews Cardiology,2012, 9(22):2173-95.

[6] Than M,Cullen L,Aldous S,et al. 2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker: The ADAPT Trial[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(23):2091-8.

[7] Krintus M,Kozinski M,Boudry P,et al. Defining Normality in a European Multinational Cohort: Critical Factors Influencing the 99th Percentile Upper Reference Limit for High Sensitivity Cardiac Troponin I[J]. Int J Cardiol, 2015,187(1):256-63.

[8] Sandoval Y, Apple FS. The global need to define normality: the 99th percentile value of cardiac troponin[J]. Clin Chem,2014, 60(3):455-62.

[9] CLSI document EP28-A3c, Defining, Establishing, and verifying reference intervals in the clinical laboratory; approved guideline[S]. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute,2010.

[10] 贾克刚. 高敏肌钙蛋白检测及临床应用有待解决的问题[J]. 中华检验医学杂志,2014,37(7):485-8.

[11] 胡大一. 高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识[J]. 中华检验医学杂志,2012,35(12):1073-6.

本文编辑：陈亚磊，田国祥

Interpretation on the 99th percentile value of cardiac troponin

LU Qing*, LIANG Hao.*Intensive Care Unit, First Afflicted Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China.

LIANG Hao, E-mail: lianghao118@163.com

“Specialists Consensus on Update of Third Universal Definition of Myocardial Infarction. 2012”clearly pointed out the clinical value of cardiac troponin (cTn), and recommended cTn detection as the first choice for diagnosing myocardial infarction (MI). Number of consensus and guidelines advocated the cTn value above the 99th percentile value in healthy population as the critical reference for diagnosis of myocardial damage, MI, as well as risk stratification of acute coronary syndrome. However, many domestic doctors and scholars misunderstand the 99th percentile value of cTn in health population, which should be interpreted correctly. [Key words] Cardiac troponin; 99th percentile value; Myocardial damage

R542.2

A

1674-4055(2017)05-0518-02

国家自然科学基金(81503627);中医诊断学国家重点学科开放基金(2014-22);湖南中医药大学青年教师科研基金

1410007 长沙,湖南中医药大学第一附属医院重症医学科;2410208 长沙，湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室;3410208 长沙,湖南中医药大学中医诊断研究所

梁昊,E-mail:lianghao118@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.02